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首个国产ADC重磅上市!不得不温习的ADC临床应用专家共识~

2021-6-9| 编辑: Longcj525| 查看: 236| 评论: 0|来源: 医药魔方Med

摘要: 6月9日,国家药品监督管理局通过优先审评审批程序附条件批准荣昌生物制药(烟台)股份有限公司申报的注射用维迪西妥单抗(商品名:爱地希)上市。该药品为我国自主研发的创新抗体偶联药物(ADC),适用于至少接受过2 ...

6月9日,国家药品监督管理局通过优先审评审批程序附条件批准荣昌生物制药(烟台)股份有限公司申报的注射用维迪西妥单抗(商品名:爱地希)上市。该药品为我国自主研发的创新抗体偶联药物(ADC),适用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌(包括胃食管结合部腺癌)患者的治疗,为局部晚期或转移性胃癌患者提供了新的治疗选择。



值此激动人心之际,不妨温习一下2021年1月发表在《中华肿瘤杂志》《抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识(2020版)》


该共识由中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会、国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会和国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会联合北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗质控专家委员会共同组织,邀请了来自肿瘤各学科诊疗专家和相关领域跨学科专家共同撰写,重点介绍了此前全球范围内获批上市的8款ADC药物(包括血液系统肿瘤和实体瘤领),包括临床数据和相关共识、安全性管理共识、安全护理共识和未来展望四个部分。

以下为共识原文,部分有删节,经授权转载。公众号后台回复关键词【ADC】,获取共识完整版文件。


一、

ADC药物临床数据和相关共识


截至目前(注:共识制定日期),已有8种ADC药物在全球范围内获批用于临床,其中,我国已有2种ADC药物获得批准使用(表1)。


(一)国内已上市的ADC药物


1、恩美曲妥珠单抗(Trastuzumab Emtansine,T-DM1)

T-DM1是首个在实体瘤中获批的强效ADC药物,由重组人源化抗人表皮生长因子受体2(HER-2)免疫球蛋白G1(IgG1)单克隆抗体曲妥珠单抗、非还原性硫醚接头和微管蛋白抑制剂美坦辛衍生物(DM1)组成。

基于国际、多中心Ⅲ期临床研究KATHERINE,T-DM1改变了HER-2阳性早期乳腺癌的诊疗路径。2020年1月,T-DM1在中国上市,获得批准用于治疗接受新辅助治疗后仍有残存病灶的HER-2阳性早期乳腺癌。

另两项Ⅲ期临床研究EMILIA研究和TH3RESA研究则支持T-DM1在HER-2阳性晚期乳腺癌中获得批准并使用。2013年起,美国食品药品监督管理局(FDA)陆续批准T-DM1用于HER-2阳性晚期乳腺癌或新辅助治疗后有残留病灶的早期乳腺癌。2019年一项Ⅱ期临床研究结果显示,T-DM1治疗HER-2突变肺癌的客观缓解率(ORR)高达44%。因此,NCCN指南推荐,HER-2突变的非小细胞肺癌可考虑T-DM1治疗,但T-DM1在肺癌中的适应证尚未获批。

共识建议:T-DM1用于HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗后仍有残留病灶患者的辅助治疗,与曲妥珠单抗比较,T-DM1可使患者显著获益,可大幅提高无浸润性疾病生存率。因此,共识推荐,接受抗HER-2新辅助治疗后仍有残留病灶的HER-2阳性乳腺癌患者,选择接受14个周期的T-DM1治疗。

共识推荐,对于以曲妥珠单抗为基础治疗方案进展的HER-2阳性晚期乳腺癌患者,或曲妥珠单抗辅助治疗结束后6个月内复发的HER-2阳性患者,建议选择T-DM1进行治疗;

对于接受过多线抗HER-2治疗进展后的晚期乳腺癌患者,也可选择T-DM1进行治疗。

血小板减少是T-DM1的特殊不良反应,血小板计数降低通常是一过性的,但亚洲人群中血小板减少的发生率更高,建议临床应用T-DM1时,应常规监测血小板动态变化,及时进行干预和治疗,详见安全性管理章节。

2、维布妥昔单抗(Brentuximab Vedotin, BV)

BV(SGN-35)是一类在临床实践中证实的强效ADC药物,由靶向CD30的单克隆抗体共价连接抗微管药物甲基澳瑞他汀E(MMAE)组成。

最初两项Ⅱ期研究证实了BV在经典霍奇金淋巴瘤(CHL)和系统性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)中的有效性。BV治疗复发或难治性CHL患者(102例)的ORR高达75%,而5年生存率达41%;治疗复发或难治性sALCL患者(58例)的ORR和5年生存率分别高达86%和60%。后续在复发或难治性霍奇金淋巴瘤患者中进行的Ⅲ期研究AETHERA(329例)进一步证实,患者自体造血干细胞移植(ASCT)后,给予BV 16疗程巩固治疗,与安慰剂相比,显著改善患者的中位PFS(分别为42.9和24.1个月,P=0.0013)。在其他CD30阳性淋巴瘤中,BV同样显示有效。

BV于2020年5月正式获得中国国家药品监督管理局批准上市,在中国获批的适应证为复发或难治性sALCL以及复发或难治性CHL。

共识建议:对于复发难治性CD30阳性外周T细胞淋巴瘤患者,推荐接受BV治疗。sALCL优选BV+CHP方案(环磷酰胺+多柔比星+泼尼松),其他任何CD30阳性的组织学亚型可考虑选择BV+CHP方案。ECHELON2研究中入选的为≥10% CD30阳性肿瘤细胞的外周T细胞淋巴瘤的患者,但是对于CD30阳性的临界值目前还存在较大争议。

老年和肺功能不全的患者可考虑选择BV+AVD方案治疗,推荐化疗期间预防性应用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)支持治疗。

对于复发或难治性CHL患者的治疗,首选二线解救方案化疗后进行大剂量化疗+ASCT,肿瘤原发耐药或一线治疗后12个月内复发或复发时伴有结外病灶等不良因素的患者,行ASCT治疗后可进行BV单药维持治疗1年,ASCT失败后亦可选择BV治疗。此外,还可考虑BV+苯达莫司汀或纳武利尤单抗用于复发或难治性CHL的二线治疗。

BV+AVD或达卡巴嗪可作为>60岁Ⅰ~Ⅱ期预后不良或Ⅲ~Ⅳ期CHL患者初治治疗的可选方案;BV单药治疗可作为>60岁复发难治性CHL患者的可选方案。


(二)FDA已批准上市的其他ADC药物


1、Polatuzumab Vedotin(PV)

PV由重组人源化CD79b(在绝大多数恶性淋巴瘤患者体内高表达的B细胞受体组分)单克隆抗体、可裂解接头和MMAE细胞毒性药物组成。

ROMULUS Ⅰb~Ⅱ期研究(39例)显示,PV与利妥昔单抗联合治疗在复发或难治性弥漫大B细胞性淋巴瘤( DLBCL)患者的ORR和CR率分别为54%和21%,在滤泡性淋巴瘤(FL)患者(20例)中则分别为70%和45%。此外,PV治疗在DLBCL人群中的中位PFS和中位OS分别为5.6和20.1个月,在FL患者中分别为15.3个月和未到达。ROMULUS研究者评估了PV+奥妥珠单抗在复发或难治性DLBCL(21例)和FL(23例)患者中的疗效,ORR分别可达52%和78%。

在不适合进行造血干细胞移植(HSCT)的复发或难治性DLBCL患者中,P-BR方案(PV+苯达莫司汀+利妥昔单抗)经正电子发射计算机断层扫描评估的CR率(40%)显著高于BR方案(18%),疾病控制时间亦显著延长),P-BR方案组患者的OS是BR组的近3倍。基于此研究结果,FDA和欧洲药品管理局已经分别授予PV治疗复发或难治性DLBCL突破性疗法认定和优先药物资格。2019年,FDA批准PV+苯达莫司汀+利妥昔单抗治疗难治或复发DLBCL。

Ⅱ期单臂研究GO29044的基础上,全球多中心的Polarix研究在IPI≥2分的初治DLBCL患者中,将PV-R-CHP方案(利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+泼尼松)和标准R-CHOP方案(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松)进行了双盲随机对照研究。

2、Trastuzumab Deruxtecan(TD)

TD(DS-8201)由重组人源化抗HER-2 IgG1单克隆抗体曲妥珠单抗、可裂解肽基连接头和喜树碱类似物(CPT或称拓扑异构酶Ⅰ抑制剂)组成。同样剂量的TD在HER-2过表达和低表达的肿瘤中均具有良好疗效。

DESTINY-Breast01 Ⅱ期研究显示,在184例曾接受曲妥珠单抗和T-DM1治疗的HER-2阳性转移性乳腺癌患者中,TD治疗患者的ORR为60.9%。截至2019年8月1日,患者的中位缓解持续时间(DOR)为14.8个月。此外,在11.1个月的中位随访时间中,患者的中位PFS为16.4个月。

另一项DESTINY-Gastric01 Ⅱ期研究显示,在187例曾接受过至少2次治疗的HER-2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者,TD对比化疗可以显著改善患者的ORR(分别为51%和14%,P<0.001)和OS(分别为12.5和8.4个月;HR=0.59,P=0.01)。

2019年,FDA批准TD用于治疗接受过≥2种抗HER-2疗法、HER-2阳性、无法切除或转移性乳腺癌成人患者。2020年,日本厚生劳动省批准TD用于治疗HER-2阳性不可切除性晚期或复发性胃癌患者。TD尚未在中国获得批准相应的适应证。

3、Sacituzumab Govitecan(SG)

SG(IMMU-132)是将SN-38(伊立替康的活性代谢产物)通过其特异性位点以较高的药物抗体比与hRS7结合而成的ADC药物,其中hRS7是一种抗滋养层细胞表面抗原2(TROP-2)的抗体。

IMMU-132-01研究(108例)显示,既往至少接受过2线治疗的转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)患者接受SG治疗的ORR为33.3%,中位DOR为7.7个月。Ⅲ期ASCENT研究(529例)对比了SG与医师选择的化疗方案(艾日布林、卡培他滨、吉西他滨或长春瑞滨)用于三线治疗mTNBC的疗效和安全性,其研究结果显示,在无脑转移的患者中,SG能够显著延长患者的PFS(分别为5.6和1.7个月;HR=0.41,P<0.000 1),同时OS也获得显著延长(分别为12.1和6.7个月;HR=0.48,P<0.000 1),而安全性与既往研究一致。

2020年4月22日,FDA加速批准SG用于既往至少接受过2线治疗的转移性mTNBC。

4、吉妥珠单抗(Gemtuzumab Ozogamicin, GO)

GO由重组人源化IgG4靶向CD33的单克隆抗体、含有对酸不稳定的腙类、对氧化还原敏感的二硫键的连接头和刺孢霉素衍生物(N-乙酰基-γ-刺孢霉素-二甲基)的细胞毒性药物组成。

2000年,基于3项Ⅱ期单臂研究(201、202、203研究)在CD33阳性复发性急性髓性白血病( AML)患者中的阳性结果,FDA批准GO(9 mg/m 2,静脉输注,第1、15天两次给药)用于≥60岁且不适宜接受细胞毒性化疗的复发性CD33阳性AML患者。然而,上市后的Ⅲ期研究(SWOGS0106,637例)显示,与传统诱导化疗相比,患者并未从GO治疗中获得显著的治疗获益,并且出现严重的安全性问题(如高发的肝毒性和长时间的血细胞减少症)。出于有效性与安全性考虑,GO于2010年退出市场。

然而,撤市后由独立研究者开展的后续临床研究(如ALFA-0701,n=280)显示,低剂量的分次给药策略(如GO 3 mg/m2,静脉输注,第1、4、7天给药)可以克服这一障碍。后续的AML-19研究(237例)中,低剂量分次给药策略在提升治疗有效性的同时,未增加不良事件发生率和相关死亡率。因此,2017年GO获得了FDA的重新批准。最常见的GO相关严重不良反应包括中性粒细胞减少症、血小板减少症和IRR。

目前,FDA批准GO用于初诊CD33阳性成人AML和复发或难治性的CD33阳性、成人或≥2岁儿童AML。NCCN指南推荐,GO用于高危急性早幼粒细胞白血病(APL)的后线治疗,或与全反式维甲酸±三氧化二砷联合用于复发的APL,或与标准化疗方案(阿糖胞苷+柔红霉素)联合用于CD33阳性的AML。

5、奥英妥珠单抗(Inotuzumab Ozogamicin, IO)

IO由重组人源化IgG4靶向CD-22的单克隆抗体、酸依赖性4-(40-乙酰基苯氧基)丁酸接头和刺孢霉素衍生物(N-乙酰基-γ-刺孢霉素-二甲基)组成。

Ⅲ期随机研究INO-VATE ALL是IO获批的关键研究。该研究显示,在326例首次或再次复发的ALL患者中,IO较标准化疗显著改善患者的CR率(分别为80.7%和29.4%,P<0.001),延长患者的持续缓解时间(分别为4.6和3.1个月,P=0.03)、中位PFS(分别为5.0和1.8个月,P<0.001)和中位OS(分别为7.7和6.7个月,P=0.04)。此外,与标准治疗组相比,IO治疗患者接受HSCT治疗的比例更高(分别为41%和11%;P<0.001)。

2017年,FDA和欧洲药品管理局批准IO用于治疗成人复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病。截至2020年10月30日,ClinicalTrials.gov仍登记了20多项探索IO其他治疗潜能的临床试验。

6、Enfortumab Vedotin(EV)

EV由重组人源化Nectin-4(一种黏附分子,通过招募钙黏蛋白和调节细胞骨架重排,在细胞黏附中发挥重要作用)单克隆抗体、酶裂解接头和MMAE细胞毒性药物组成。超过50%的尿路上皮样本中的Nectin-4蛋白表达呈阳性。

2019年美国临床肿瘤学会年会上公布的EV-201(Cohort 1)研究为EV的获批提供了关键临床试验数据,该研究入组的患者为既往接受含铂化疗与PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗病情进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。研究显示,无论患者是否出现PD-1、PD-L1抗体耐药或肝脏转移,EV治疗均能给患者带来良好的应答和生存获益,ORR可达44%,其中CR率达12%;中位DOR达7.6个月,中位PFS达5.8个月,中位OS长达11.7个月。

2019年,FDA批准EV用于治疗曾经接受过含铂化疗和PD-1治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。

二、

ADC药物安全性管理共识


由于抗体和细胞毒性药物不同,不同ADC药物的不良反应也不同。需要特别关注的不良反应按照影响器官组织分类为血液学不良反应、输注相关反应、神经毒性、肝毒性、肺毒性、消化系统疾病、心脏毒性、感染、皮肤和皮下组织疾病、肿瘤溶解综合征、代谢性毒性、眼部疾病和中枢毒性等(表3)。本共识对部分发生率较高或具有特定意义不良反应的安全性管理进行简要介绍。


(一)血液学不良反应


血液学不良反应是ADC药物常见的不良反应,包括全血细胞减少、中性粒细胞减少症、血小板减少症等,严重的血液学不良反应可进一步导至出血和感染的风险增加。因此,建议应用ADC药物前进行全血细胞计数检查,对于不符合治疗要求的患者应慎重用药,待血液指标恢复正常或给予支持治疗恢复正常后方可用药。在治疗期间定期监测血细胞计数,同时考虑预防性用药进行二级预防。

对于应用T-DM1的患者,首次治疗前、每一个治疗周期第1天(即每3周T-DM1用药前)及末次用药30 d后,应定期检测血常规;在T-DM1给药期间,应规范监测血小板,出现血小板减少应及时调整用药剂量,同时评估出血风险和进行干预。

对于发热性中性粒细胞减少风险高危(>20%)或中危(10%~20%)合并其他风险因素的患者,可给予G-CSF预防。中性粒细胞绝对计数预期将持续1周以上<100个/mm3时,可给予预防性的抗感染治疗。

(二)输液反应


IRR是ADC药物治疗患者常见的不良反应,发生率约为2.5%~13%。主要症状包括发热、寒战,偶尔会有恶心、呕吐、疼痛、头痛、晕眩、呼吸困难、低血压、皮疹和乏力。严重IRR症状则包括呼吸困难、低血压、哮鸣、支气管痉挛、心动过速、呼吸窘迫、室上性快速性心律失常和荨麻疹。

对有相关风险的患者,应预先使用皮质类固醇激素、对乙酰氨基酚和(或)苯海拉明,以最大程度地减少IRR风险。在输注过程中和输注结束至少1 h内监测是否有IRR发生。对于出现IRR的患者,可及时中断输注,并给予类固醇激素或抗组胺药对症治疗;对于发生严重IRR的患者,建议永久停药。

(三)周围神经病变


PV、EV、BV和T-DM1均有导至周围神经病变的风险,不同严重程度周围神经病变的发生率不同报道有所差异(13%~62%),但以1~2级周围神经病变为主。接受上述药物治疗过程中,应积极监测是否有周围神经病变发生。

当患者出现周围神经病变时,可给予各种B族维生素营养神经治疗;对于神经痛的症状,可选择加巴喷丁、普瑞巴林、阿米替林、文拉法辛或度洛西汀等对症治疗。必要时可由神经内科协助周围神经病变的诊断、鉴别诊断和治疗。

当ADC治疗过程中出现较为严重的周围神经病变(3级)时,应暂缓ADC治疗;如症状改善,患者能够生活自理时,可考虑重新开始治疗,并调整ADC剂量至较低水平;若发生更为严重的神经性病变(4级),危及患者生命时,应立即终止ADC治疗。

(四)肝脏毒性


FDA此前曾发布GO相关肝脏毒性的黑框警告,包括严重或致死性静脉阻塞性肝病(VOD)。在治疗期间应密切关注VOD的发生,一旦患者发生VOD,应及时终止GO治疗。如患者总胆红素水平升至≥2倍正常上限( ULN)或天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和(或)谷氨酸氨基转移酶(ALT)≥2.5×ULN,应延缓GO治疗直至总胆红素恢复至<2×ULN、AST和ALT恢复至<2.5×ULN水平。

其他具有肝脏毒性的ADC药物还有BV、PV和T-DM1,应常规进行肝脏功能检测,并在发生肝功能异常时及时进行干预。

(五)肺毒性


TD的临床研究显示,间质性肺病(ILD)发生率为9%~13.6%,致死性的ILD或非感染性肺炎的发生率为2.6%,因此,存在呼吸道症状的患者应禁用TD治疗。在接受TD治疗期间,建议患者在出现咳嗽、呼吸困难、发烧和(或)任何新的恶化的呼吸道症状时,应立即报告,同时密切关注患者是否具有ILD的症状、体征和影像学改变,及时发现ILD的证据,可疑ILD患者请呼吸科会诊。

如症状持续恶化,建议采用多学科会诊,并积极干预,以免发展成致死性结局。此外,T-DM1和BV也报告过致死性的肺部事件,T-DM1和BV药物说明书中对ILD进行了警示,T-DM1非感染性肺炎和放射性肺炎的发生率分别为0.8%~1.1%和1.8%,BV+ABVD的肺毒性事件发生率为5%,安慰剂+ABVD为3%。

(六)消化道不良反应


消化道反应是ADC药物常见的不良反应,包括恶心、呕吐和腹泻等,通常为轻度,若发生严重消化道反应需要密切关注并予积极处理。SG具有催吐性,恶心发生率为69%,呕吐发生率为49%,腹泻发生率为63%。发生不可控的3~4级消化道反应时,应及时暂停ADC治疗,并在恢复后进行ADC用药减量,同时给予止吐和抗腹泻药物等支持治疗。如反复多次发生≥3级消化道反应,则应考虑停止治疗。

BV可导至严重的胃肠道并发症,包括致命性的急性胰腺炎。其他致命和严重的胃肠道并发症包括穿孔、出血、糜烂、溃疡、小肠结肠炎、中性粒细胞减少性结肠炎和肠梗阻。胃肠道受累的淋巴瘤可能会增加胃肠穿孔的风险。如果出现新的或恶化的胃肠道症状,包括严重的腹痛,请立即进行诊断评估并给予适当治疗,必要时可请专科医师进行会诊。

(七)心脏毒性


心脏毒性是抗HER-2药物常见的毒性,通常表现为左心室射血分数(LVEF)下降。在应用TD和T-DM1之前,应对患者全面评估,包括个人史和家族史,充分纠正心血管病等危险因素,规范治疗合并的基础心血管疾病,记录基线时心电图和超声心动图,既往接受过蒽环类药物治疗的患者,需要测定基线肌钙蛋白和利钠肽。

治疗期间应动态定期复查心电图和心脏超声,必要时完善心肌标志物如脑尿钠肽或氨基末端脑钠尿肽、心肌肌钙蛋白Ⅰ或超敏肌钙蛋白的检测。客观评价心脏功能及相关心脏毒性事件的发生风险,早期发现,及时诊治。

三、

ADC药物安全护理共识


1、用药前:获得医嘱,按医嘱备药,评估患者的用药史(包括ADC药物);药物现用现配,建议配置好的药物在2 h内输注,建议由静脉药物调配中心集中配置。静脉评估:如外周静脉不适宜穿刺者,建议使用中心静脉进行输注,并根据药物说明书的要求选择输液器。

2、用药中:核对患者信息,建立静脉通路,按照药物说明书要求进行输注。输注期间和输注后注意事项可参照表4。


3、用药后:初始剂量用药后至少90 min内观察患者是否发热,有无寒战或其他IRR,后续剂量用药后至少观察30 min。

4. 安全健康教育:告知患者,如出现IRR症状(潮红、寒战性发抖、发热、呼吸困难、低血压或心跳加快),要及时就诊。

四、

未来展望


1、ADC药物设计:随着小分子筛选和蛋白重组等分子生物学技术的突破,ADC药物的研发和设计均取得了重大进展。抗体的多功能性、新抗原的探索、新兴细胞毒性药物的筛选和日益复杂的整合手段,成为未来ADC药物的探索方向。

目前,仍有80多个ADC药物正在临床研发中,国产ADC药物RC48、BAT8001、ARX788和A166等在乳腺癌、胃癌和尿路上皮癌等领域进行研发,并在早期临床研究中取得了不错的效果,其中RC48、BAT8001等已进入Ⅲ期临床试验。新一代ADC药物产生的临床数据将为未来ADC药物设计的机制基础提供更宽广的视野。

2、联合治疗:ADC药物与其他药物联合使用时可能获得更高的疗效,如AXL-107-MMAE与MAPK通路抑制剂联合可协同抑制肿瘤的生长。ADC药物联合疗法可能增强彼此的活性,有助于降低耐药风险和进一步提高疗效。类似地,Indatuximab ravtansine与来那度胺和地塞米松联合应用时抗肿瘤效应明显增加。ADC药物与免疫检查点抑制剂的联合应用也是未来的研究热点。

3、剂量和方案优化:GO的再上市经验提示,剂量和方案优化在临床应用中与ADC药物设计可能同等重要,高频次、小剂量分次给药的方案可能提高药物的获益风险比。

4、安全性管理:不良反应的预防和管理对于ADC药物治疗连续性及患者预后转归极为重要。因此,应尽可能全面认识不同ADC药物可能发生的不良事件,早期检测并预防,监测治疗期间患者各项症状和指标的变化,及时采取合理有效的治疗措施,尽可能维持ADC药物的连续应用,最大程度保障其抗肿瘤效应。安全性管理需要跨学科专家共同参与,对于常规治疗无法缓解的不良事件,应及时联合专科医师进行会诊,实施多学科综合管理,从而保障患者的生命安全。

总结


ADC药物结合了抗体的高特异性与小分子细胞毒性药物的高抗肿瘤活性,同时,因其定向释放的特性从而具有更加可控的安全性。因此,ADC药物值得在各阶段的血液系统恶性肿瘤和实体瘤中进行积极的研发探索。

ADC药物的设计不仅需要评估每一组分的应用可行性,还需综合评估各组分组合之后的稳定性和效能。ADC药物未来的主要攻关方向为肿瘤特异性高且均一表达抗原的精确识别、连接头定向释放影响因素的深入理解、创新接头的系统开发、具有更高效细胞内和旁细胞毒性药物的探索。

除ADC药物的设计与开发之外,临床治疗方案的优化,如患者筛选、剂量和周期选择、联合用药方案和不良反应的长期管理,也会在很大程度上影响ADC药物的疗效与患者的治疗转归。因此,应在机制理解、药物研发与临床管理上齐头并进。

参考资料:
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会, 国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会, 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会. 等. 抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(1):78-91. 
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