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新版《体外诊断试剂注册管理办法(征求意见稿)》解读

2021-5-4| 编辑: 小桔灯网| 查看: 249| 评论: 0|来源: CIRS

摘要: 新版《医疗器械监督管理条例》已于2021年3月18日发布,并将于2021年6月1日正式实施。新版《医疗器械监督管理条例》的发布是医疗器械领域的又一次重大改革,落实了注册人制度,进一步优化了审批备案程序,加强了对医 ...

新版《医疗器械监督管理条例》已于2021年3月18日发布,并将于2021年6月1日正式实施。新版《医疗器械监督管理条例》的发布是医疗器械领域的又一次重大改革,落实了注册人制度,进一步优化了审批备案程序,加强了对医疗器械全生命周期和全过程的监管,加大了对违法行为的处罚力度。
随着新版《医疗器械监督管理条例》的发布和即将实施,配套的法规文件也在紧锣密鼓的进行编制和修订。《体外诊断试剂注册管理办法(修订草案征求意见稿)》(以下简称征求意见稿)已于2021年3月26日发布,向社会公开征求意见。

通过比对2014版本的《体外诊断试剂注册管理办法》(以下简称原办法),可以发现新版的文件融入了注册人制度,在产品检验、产品技术要求、国家标准品参考品、变更注册等方面做了调整和优化,增加了附条件批准上市、特殊注册程序、临床试验机构及临床试验项目监督管理等方面的内容。看得出在原办法发布实施后近7年的时间里,我们已经积累了丰富的体外诊断试剂全生命周期管理经验,随着体外诊断试剂的迭代更新,不断在完善和优化法规的内容,优化审批备案程序的同时,更加注重监督管理。

1.关于临床试验机构及临床试验项目的监督管理

征求意见稿的第五条【国家局职责】、第七条【地方局、部门职责】在阐述职责的同时,还强调了国家局根据工作需要对体外诊断试剂临床试验进行监督检查,省局则是应对辖区内临床试验机构进行监督检查。第一百一十条【临床试验机构管理】进一步明确了这一内容。第一百一十一条【必要时对临床试验现场检查】则强调了要对数据真实性、完整性和规范性进行重点检查。

《体外诊断试剂注册管理办法(修订草案征求意见稿)》

第一百一十条【临床试验机构管理】省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当组织对辖区内临床试验机构遵守医疗器械临床试验质量管理规范要求的情况进行监督检查,监督其持续符合规定要求。国家药品监督管理局根据需要进行临床试验机构的监督检查。省级药品监督管理部门根据医疗器械临床试验机构备案情况,组织对本行政区域内已经备案的临床试验机构开展监督检查。对于新备案的医疗器械临床试验机构,应当在备案后60日内开展首次监督检查。”

第一百一十一条【必要时对临床试验现场检查】 药品监督管理部门认为有必要的,可以对临床试验进行现场检查,重点检查临床试验数据的真实性、完整性、规范性。

2.关于境外上市证明

根据征求意见稿第二十二条【境外上市证明】,对于未在境外上市的按照创新产品注册程序审批的体外诊断试剂,不需要提交“申请人注册地或者生产地址所在国家(地区)主管部门准许上市销售的证明文件”或者“申请人注册地或者生产地址所在国家(地区)未将该产品作为医疗器械管理的相关证明文件”。

《体外诊断试剂注册管理办法(修订草案征求意见稿)》

第二十二条【境外上市证明】 

申请进口体外诊断试剂注册、办理进口体外诊断试剂备案,应当提交申请人、备案人注册地或者生产地址所在国家(地区)主管部门准许上市销售的证明文件。未在境外上市的按照创新产品注册程序审批的体外诊断试剂,不需提交相关文件。
  申请人、备案人注册地或者生产地址所在国家(地区)未将该产品作为医疗器械管理的,申请人、备案人需提供相关证明文件,包括注册地或者生产地址所在国家(地区)准许该产品上市销售的证明文件。
未在境外上市的按照创新产品注册程序审批的体外诊断试剂,不需提交相关文件。

《体外诊断试剂注册管理办法》(国家食品药品监督管理总局令第5号)

第十五条 

申请注册或者办理备案的进口体外诊断试剂,应当在申请人或者备案人注册地或者生产地址所在国家(地区)已获准上市销售。
  申请人或者备案人注册地或者生产地址所在国家(地区)未将该产品作为医疗器械管理的,申请人或者备案人需提供相关证明文件,包括注册地或者生产地址所在国家(地区)准许该产品上市销售的证明文件。

3.关于产品技术要求

在编制产品技术要求时,一般都是遵循“先强制性标准,次推荐性标准,再技术指导原则,最后企业根据产品特点设定”这样的思路来设计的。征求意见稿第二十三条【体外诊断试剂标准】也再次强调了体外诊断试剂应符合强制性标准的要求,鼓励采用推荐性标准。如果新产品的“结构特征、技术原理、预期用途、使用方式等”与强制性标准的适用范围不一致,则应提供验证资料,说明不适用的理由。

此外,仔细比对原办法和最新的征求意见稿,可以发现征求意见稿第二十八条【产品技术要求】删掉了第三类体外诊断试剂产品技术要求附录中的“半成品要求”,保留了“主要原材料以及生产工艺要求”。当然,我们还要看《医疗器械产品技术要求编写指导原则》和《国家食品药品监督管理总局关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告(2014年第44号公告)》是否也会作出相同的调整。

《体外诊断试剂注册管理办法(修订草案征求意见稿)》

第二十三条【体外诊断试剂标准】

体外诊断试剂应当符合适用的强制性标准。若新产品结构特征、技术原理、预期用途、使用方式等与强制性标准的适用范围不一致,申请人、备案人应当提出不适用强制性标准的说明,并提供经验证的证明性资料,以证明产品安全、有效和质量可控。鼓励申请人、备案人采用推荐性标准。

第二十八条【产品技术要求】

申请人或者备案人应当编制拟注册或备案体外诊断试剂产品技术要求。
  产品技术要求主要包括体外诊断试剂成品的性能指标和检验方法,其中性能指标是指可进行客观判定的成品的功能性、安全性指标以及与质量控制相关的其他指标。

第三类体外诊断试剂的产品技术要求中应当以附录形式明确主要原材料以及生产工艺要求
  体外诊断试剂应当符合经注册或者备案的产品技术要求。

《体外诊断试剂注册管理办法》(国家食品药品监督管理总局令第5号)

第二十二条 

申请人或者备案人应当在原材料质量和生产工艺稳定的前提下,根据产品研制、临床评价等结果,依据国家标准、行业标准及有关文献资料,拟订产品技术要求。
  产品技术要求主要包括体外诊断试剂成品的性能指标和检验方法,其中性能指标是指可进行客观判定的成品的功能性、安全性指标以及与质量控制相关的其他指标。
  第三类体外诊断试剂的产品技术要求中应当以附录形式明确
主要原材料、生产工艺及半成品要求
  第一类体外诊断试剂的产品技术要求由备案人办理备案时提交食品药品监督管理部门。第二类、第三类体外诊断试剂的产品技术要求由食品药品监督管理部门在批准注册时予以核准。
  在中国上市的体外诊断试剂应当符合经注册核准或者备案的产品技术要求。

4.关于产品检验

目前,第二类和第三类体外诊断试剂是需要进行注册检验的,即在有相应产品检验资质的医疗器械检验机构进行检验,出具检测报告及产品技术要求预评价意见。征求意见稿第三十三条【产品检验】并未提到要进行注册检验,而是提交基于产品技术要求的产品检验报告,并且第三十五条【检验报告要求】中明确检验报告可以是自检报告,也可以是有资质的医疗器械检验机构的检验报告。对于提交自检报告的企业,在体系核查时会对申请人或者受托机构研制过程中的检验能力、检验结果等进行重点检查。

当然,对于企业提供的自检报告是有约束有条件的,不是随便就可以拿出来用的,后面国家局会发布一个关于医疗器械和体外诊断试剂注册提交自检报告有关要求的文件,请大家拭目以待吧。另外,如果企业可以提供自检报告,不需要进行注册检验,那是否意味着产品技术要求预评价意见也就不需要提交了呢,期待国家局44号公告的修订稿给我们一个答案。

对于检验用产品的批次,我们注意到是由“连续3个生产批次”变成了“3个不同生产批次”,“连续3个生产批次”意味着是连续开工生产的,3个完整生产过程下的产品。“3个不同生产批次”则仅仅是强调了批次的不同。此外,检验用产品还强调了其代表性,应能代表拟注册或备案产品的安全性和有效性,意味着如果产品有多个产品或规格,企业提交了其中一种的检验报告,还应提交一份关于检验用产品典型性的说明。

《体外诊断试剂注册管理办法(修订草案征求意见稿)》

第三十三条【产品检验】

申请注册或者办理备案的,应当提交基于产品技术要求的产品检验报告。检验合格的,方可进行临床试验或者申请注册、办理备案。

第三十四条【产品检验要求】

同一注册申请包括不同包装规格时,可以只进行一种包装规格产品的检验,检验用产品应当代表拟注册或者备案产品的安全性和有效性其生产应当符合医疗器械质量管理体系的相关要求。

第三十五条【检验报告要求】

检验报告可以是申请人、备案人的自检报告,也可以是委托有资质的医疗器械检验机构出具的检验报告。

第三类体外诊断试剂应当提供3个不同生产批次产品的检验报告。

第五十一条【核查要求】 

提交自检报告的,应当对申请人、备案人或者受托机构研制过程中的检验能力、检验结果等进行重点检查。

《体外诊断试剂注册管理办法》(国家食品药品监督管理总局令第5号)

第二十三条 

申请第二类、第三类体外诊断试剂注册,应当进行注册检验;第三类产品应当进行连续3个生产批次样品的注册检验。医疗器械检验机构应当依据产品技术要求对相关产品进行检验
  注册检验样品的生产应当符合医疗器械质量管理体系的相关要求,注册检验合格的方可进行临床试验或者申请注册。
  办理第一类体外诊断试剂备案的,备案人可以提交产品自检报告。

第二十七条 

同一注册申请包括不同包装规格时,可以只进行一种包装规格产品的注册检验。

5.关于国家参考品和标准品

目前如果产品有适用的国家参考品/标准品就会选择其进行注册检验,原方法中并未对国家参考品和标准品的使用范围进行特殊要求。此次征求意见稿进行了限定,是“与国家法定传染病相关病原体抗原、抗体以及核酸等检测相关的试剂,与血型、组织配型检测相关的试剂”如有适用的国家标准品、参考品的,应选其进行检验。

《体外诊断试剂注册管理办法(修订草案征求意见稿)》

第三十六条【国家标准品】

对于与国家法定传染病相关病原体抗原、抗体以及核酸等检测相关的试剂,与血型、组织配型检测相关的试剂有适用的国家标准品、参考品的,应当使用国家标准品、参考品进行检验。中国食品药品检定研究院负责组织国家标准品、参考品的制备和标定工作。

《体外诊断试剂注册管理办法》(国家食品药品监督管理总局令第5号)

第二十五条 

有国家标准品、参考品的产品应当使用国家标准品、参考品进行注册检验。中国食品药品检定研究院负责组织国家标准品、参考品的制备和标定工作。

6.关于非临床研究内容

征求意见稿第三十条【研究过程和步骤】和第三十一条【基本要求】是新增的内容,分别从研究方法的科学性和研究内容完整性两个方面对提交的非临床研究资料提出了要求。简而言之就是做研究要有理有据,不能盲目复制,适合自己产品特点的经过验证的方法才是好方法;做研究要有始有终,不能虎头蛇尾,要有计划的去实施,客观分析结果数据,讨论研究不断改进。

《体外诊断试剂注册管理办法(修订草案征求意见稿)》

第三十条【研究过程和步骤】 

非临床研究包括策划、试验、分析、判定、形成结论和内部评审等过程,应当保证全过程信息真实、准确、完整、可追溯。

第三十一条【基本要求】

体外诊断试剂非临床研究过程中确定的性能指标及方法应当与产品预期使用条件、目的相适应,研究样品应当具有代表性和典型性。必要时,应当通过方法学研究、适当的统计学分析等确保方法科学、结果可靠。

7.关于附条件批准

征求意见稿第六十条【附条件批准适用范围】、第六十一条【附条件批准上市后工作】、第六十二条【附条件批准未完成要求的情形】分别从“是什么”“怎么做”“未完成要求”三个方面阐述了对体外诊断试剂附条件批准的要求。

《体外诊断试剂注册管理办法(修订草案征求意见稿)》

第六十条【附条件批准适用范围】 

对用于罕见疾病、严重危及生命且尚无有效诊断手段的疾病和应对公共卫生事件等急需的体外诊断试剂,药品监督管理部门可以作出附条件批准决定,并在医疗器械注册证中载明有效期、上市后需要继续完成的研究工作及完成时限等相关事项。

第六十一条【附条件批准上市后工作】 

对附条件批准的体外诊断试剂。注册人应当在体外诊断试剂全生命周期收集受益和风险相关数据,持续对申报产品的受益和风险开展监测与评估,采取有效措施主动管控风险,并在规定期限内按照要求完成相关研究并申报。

第六十二条【附条件批准未完成要求的情形】

对附条件批准的体外诊断试剂,注册人逾期未按照要求完成研究或者不能证明其受益大于风险的,注册人应当及时主动注销医疗器械注册证。附条件批准的体外诊断试剂,注册人逾期未完成相关要求的,药品监督管理部门可以注销医疗器械注册证。

8.关于特殊注册程序

征求意见稿的整个第四章都是对特殊注册程序(包括创新注册、优先注册、应急注册)的要求,内容太多就不在这里放出原文了,仅把几个需要注意的内容列出来供大家阅览。


适用范围

申请时机

特殊要求

其他

创新注册

技术具有创新性

主要工作原理或者作用机理为国内首创且具有显著的临床应用价值;

产品基本定型

注册申请前,提出创新审批申请

药监部门会早期介入、专人负责、全程指导

注册时标准不降低、程序不减少,给予优先办理

纳入创新产品注册程序后,应在规定期限内提出注册申请

优先注册

临床急需且在我国尚无同品种产品获准注册的;

列入国家科技重大专项或者国家重点研发计划

注册申请前,提出优先审批申请

专人负责、及时沟通

注册时标准不降低、程序不减少,给予优先办理

/

应急注册

突发公共卫生事件应急所需且在我国境内尚无同类产品上市

虽在我国境内已有同类产品上市但产品供应不能满足突发公共卫生事件应急处理需要

/

药监部门会统一指挥、早期介入、随到随审、科学审批

并行开展产品检验、体系核查、技术审评等工作。

限定在一定期限和范围内使用

9.关于变更注册

征求意见稿第五章的第一节“变更注册”,对登记事项变更和许可事项变更的内容进行了优化。与原办法相比,许多文字性变更都划入登记事项变更的范围,适用仪器/机型的减少、包装规格减少及仅装量差异的变化也列入登记事项变更。许可事项变更范围新增了“产品名称的变更”,很期待44号公告修订稿对此变更的要求。

此外,对于不属于变更申请事项需要重新注册的情形也进行了调整,值得注意的是“主要原材料(如抗原抗体、引物探针)、量值溯源等产品关键设计发生实质性改变”位列其中。例如产品校准品的量值溯源过程发生改变,导至产品校准品的赋值结果与以往发生有显著差异的偏离,对测试结果产生重大影响的,需重新注册。

《体外诊断试剂注册管理办法》(国家食品药品监督管理总局令第5号)

《体外诊断试剂注册管理办法(修订草案征求意见稿)》

第五十八条 

已注册的第二类、第三类体外诊断试剂,医疗器械注册证及其附件载明的内容发生变化,注册人应当向原注册部门申请注册变更,并按照相关要求提交申报资料。  注册人名称和住所、代理人名称和住所发生变化的,注册人应当向原注册部门申请登记事项变更;境内体外诊断试剂生产地址变更的,注册人应当在相应的生产许可变更后办理注册登记事项变更。
  注册证及附件载明内容发生以下变化的,申请人应当向原注册部门申请许可事项变更:
  (一)抗原、抗体等主要材料供应商变更的;  (二)检测条件、阳性判断值或者参考区间变更的;  (三)注册产品技术要求中所设定的项目、指标、试验方法变更的;  (四)包装规格、适用机型变更的;  (五)产品储存条件或者产品有效期变更的;  (六)增加预期用途,如增加临床适应症、增加临床测定用样本类型的;  (七)进口体外诊断试剂生产地址变更的;  (八)可能影响产品安全性、有效性的其他变更。

第八十三条【变更情形】

已注册的第二类、第三类体外诊断试剂,医疗器械注册证及其附件载明的内容发生变化的,注册人应当向原注册部门申请变更注册,并按照相关要求提交申报资料。
  
发生登记事项变化的,以及已注册的第二类、第三类体外诊断试剂生产地址文字性变化、适用仪器或机型减少、包装规格减少或仅装量差异的包装变化注册人应当向原注册部门申请登记事项变更。
  已注册的第二类、第三类体外诊断试剂产品发生以下可能引发新的风险或者显著改变现有风险的情形,注册人应进行风险分析,评估变更对于产品分析性能以及临床性能的影响,根据分析评估情况开展验证或确认,并向原注册部门申请进行许可事项变更。
发生文字性变化的,注册人应当向原注册部门申请登记事项变更
  (一)产品名称的变更;  (二)第三类体外诊断试剂主要原材料供应商的变更;(三)检验方法的变更;(四)产品技术要求的变更;(五)阳性判断值或者参考区间的变更;(六)产品储存条件及有效期的变更;(七)包装规格的变更;(八)适用仪器的变更; (九)进口体外诊断试剂生产地址的非文字性变更;(十)增加适用样本类型的变更;(十一)增加适用人群的变更;(十二)其他可能改变产品安全有效性的变更。

第五十九条 

下列情形不属于本章规定的变更申请事项,应当按照注册申请办理:
  (一)产品基本反应原理改变;
  (二)产品阳性判断值或者参考区间改变,并具有新的临床诊断意义;
  (三)其他影响产品性能的重大改变。

第八十五条【不属于变更的情形】

已注册的第二类、第三类体外诊断试剂产品发生以下重大改变,可能对产品安全有效性产生重大影响的,不属于本章规定的变更申请事项,应当按照注册申请办理:
  
一)主要原材料(如抗原抗体、引物探针)、量值溯源等产品关键设计发生实质性改变;
  (二)产品的技术原理等发生实质性改变;
  (三)其他对产品安全有效性产生重大影响的改变:如降低产品的安全有效性,改变产品的分析性能导至临床性能显著降低的情况。

10.关于注册证编号格式

原办法规定的注册证编号格式如下,包含产品管理类别和产品分类编码。

×1械注×2××××3×4××5××××6

征求意见稿第一百二十七条【注册证编号格式】规定的注册证编号格式如下,删掉了代表产品管理类别和产品分类编码的部分。

×1械注×2××××3××××4

《体外诊断试剂注册管理办法》(国家食品药品监督管理总局令第5号)

《体外诊断试剂注册管理办法(修订草案征求意见稿)》

第八十五条 

医疗器械注册证格式由国家食品药品监督管理总局统一制定。
  注册证编号的编排方式为:

×1械注×2××××3×4××5××××6

其中:×1为注册审批部门所在地的简称:   境内第三类体外诊断试剂、进口第二类、第三类体外诊断试剂为“国”字;  

境内第二类体外诊断试剂为注册审批部门所在地省、自治区、直辖市简称;×2为注册形式:  “准”字适用于境内体外诊断试剂;
  “进”字适用于进口体外诊断试剂;
  “许”字适用于香港、澳门、台湾地区的体外诊断试剂;
  ××××3为首次注册年份;  ×4为产品管理类别;  ××5为产品分类编码;  ××××6为首次注册流水号。
  延续注册的,××××3和××××6数字不变。产品管理类别调整的,应当重新编号。

第一百二十七条【注册证编号格式】 

医疗器械注册证格式由国家药品监督管理局统一制定。
  注册证编号的编排方式为

×1械注×2××××3××××4其中:
  ×1为注册审批部门所在地的简称:  境内第三类体外诊断试剂、进口第二类、第三类体外诊断试剂为“国”字;
  境内第二类体外诊断试剂为注册审批部门所在地省、自治区、直辖市简称;

  ×2为注册形式:
  “准”字适用于境内体外诊断试剂;
  “进”字适用于进口体外诊断试剂;
  “许”字适用于香港、澳门、台湾地区的体外诊断试剂;

  ××××3为首次注册年份;  ××××4为首次注册流水号。
  延续注册的,注册证编号不变。产品管理类别调整的,应当重新编号。

11.关于产品类别的内容

征求意见稿删除了体外诊断试剂产品分类涉及的4条内容,拟另行出台规范性文件予以规定。

12.关于部分临床试验管理的内容

征求意见稿删除了原办法中7条临床试验管理相关内容,计划将这些内容纳入《医疗器械临床试验质量管理规范》。

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