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刘博谈临床:体外诊断试剂临床试验偏倚的控制

2021-2-25 11:21| 编辑: 归去来兮| 查看: 2617| 评论: 0|来源: 开发与验证 | 作者:开发与验证

摘要: 刘博偏倚是指在临床试验方案设计、实施及结果分析时,有关影响因素所致的系重误差,致使对试验用体外诊断试剂安全有效性的评价偏离真值,在临床试验设计、临床试验过程和数据分析过程中均可能会引入偏倚,偏倚干扰临 ...

刘博

偏倚是指在临床试验方案设计、实施及结果分析时,有关影响因素所致的系重误差,致使对试验用体外诊断试剂安全有效性的评价偏离真值,在临床试验设计、临床试验过程和数据分析过程中均可能会引入偏倚,偏倚干扰临床试验得出正确的结论,在临床试验的全过程中均需防范其发生。

一、盲法和随机化

 为了控制临床试验过程中及对结果进行解释时产生有意或无意的偏倚,建议采用盲法比对。盲法是控制临床试验中因“知晓分组信息”而产生偏倚的重要措施之一,目的是临床试验中的各方人员对分组信息的不可知。根据设盲程度的不同,盲法可分为完整设盲、不完整设盲和不设盲。在完整设盲的临床试验中,受试者、研究者和评价者等相关人员均要对分组信息处于盲态。试验方案中需要对采用不完整设盲或者不设盲试验设计的理由进行论述。


 随机化被认为是保证临床试验科学性的重要原则之一,在体外诊断试剂的临床试验中,应采取随机抽样和样本比对的顺序随机化。随机抽样即在符合入组标准、排除标准要求的前提下,按照时间顺序采用随机的方式抽样至达到所需样本量。


 体外诊断试剂的临床试验中应对受试者样本设盲,并使检测顺序随机。


 以避免因操作者和检测结果的评价者知晓受试者的疾病诊断或对比试剂检测结果等信息而引入偏倚。表1~4中列举了利用EXCEL表格中的“rand()”函数进行编盲:


 首先对每个入组的样本进行数字编号,用样本编号替代受试者的姓名等关键身份信息和疾病诊断等样本信息;


 然后通过"rand()"函数生成的随机数排序将样本编号随机化;


 将随机化后的样本编号与参比系统编盲号(按顺序,方便在试验仪器中编号)对应,重复该操作完成考核系统的编盲。


 编盲过程由不参与试验操作的研究者进行,并将编盲后的样本分别交给两个系统的试验操作者进行比对测试。试验完成后,记录测试结果,并由研究者根据编盲表进行揭盲。

二、同步对比

 为避免因疾病进程不同或样品保存时间不同而造成临床试验结果偏离真值,在试验过程中试验系统和参比系统的检测同步进行。为满足同步比对的要求,在样品的体积满足测试要求的情况下,样品收集时可以将样品分成两等份,测试由两位操作人员同时进行。在排除携带污染、保证样品稳定性满足要求等情况下,比对样品的类型不同时(如试验用体外诊断试剂与临床参考标准对比),虽然不能满足同一时间点的比对,但也应当在相同的时间段完成。

三、试验过程控制

 为减少偏倚对试验结果的干扰,还需在以下方面进行控制:


◎各临床试验单位选择相同的仪器型号以减少变量;

◎试验前按照统一的标准对研究者进行培训;

◎样本入组严格按照本临床试验方案规定的入排标准和样品保存运输方法,并覆盖预期适用人群;

◎结果的判读按照统一标准。

四、中心效应

 各家临床试验机构应按照统一的临床试验方案同期开展临床试验。应该注意尽管使用了统一的研究方案,各临床试验机构的临床数据进行合并统计时,仍有可能出现中心效应,即各中心试验结果出现显著差异。


 中心效应可能反映了各中心之间受试者入组、临床试验操作等方面的差异,中心效应的产生可能影响研究结果的解释。


 临床试验方案设计时应考虑如何排除由于中心效应所带来的潜在的偏倚。


 申办者需保证各临床试验机构的研究者遵从试验方案,临床试验方案制定后,各机构应按照方案制定标准操作规程,标准操作规程中的相关规定应与体外诊断试剂产品说明书中的内容一致。


 试验前申办者应组织参与临床试验的相关人员进行临床试验方案和试验操作的培训,以确保临床试验操作的一致性,最大限度地控制试验误差。


 试验实施过程中要有监查及质控措施,建议各中心采用统一的质控物和质控方案;各临床试验机构之间试验样本量应尽量均衡。同时,对于各中心试验结果出现显著差异的情况,应具体分析原因,并视情况考虑采用适宜的统计方法对多中心数据进行分析评价。


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