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七大问题丨癌症早筛市场

2021-2-23| 编辑: 归去来兮| 查看: 445| 评论: 0|来源: IVD学习笔记

摘要: 癌症早筛定位在“健康人群”,技术逐步成熟,国内外产品陆续进入商业化阶段,受到政策、资本的关注。我们对早筛市场进行了研究成果的初步梳理,总结为两篇深度观察,前篇主要基于市场关注的早筛市场供需、技术路径、 ...


癌症早筛定位在“健康人群”,技术逐步成熟,国内外产品陆续进入商业化阶段,受到政策、资本的关注。我们对早筛市场进行了研究成果的初步梳理,总结为两篇深度观察,前篇主要基于市场关注的早筛市场供需、技术路径、行业壁垒等七大相关问题进行详解,后篇将目前商业化程度较为成熟的肠癌、肝癌早筛进行产品、格局、场景进行对比分析。


传统筛查方法存在医疗资源不足、依从性低、敏感性和特异性不理想、有一定副作用或并发症等不同局限性。为了解决传统癌症早筛技术存在的临床痛点、打破相应的技术困境,近年来随着液体活检技术的不断发展和突破,使得癌症精准早筛成为可能。当前时点,癌症早筛仍处于早期发展阶段,商业化之路刚刚启航。面对这一新兴的前瞻性领域,市场存在诸多疑问。



经过持续跟踪分子诊断应用的发展和动态,本篇报告将重点剖析以下问题:


(1)癌症早筛意义何在?潜在市场需求多大?

(2)癌症早筛是同质化竞争吗?

(3)最具落地潜力的技术路径是什么?

(4)什么才是优秀的癌症早筛产品?

(5)早筛商业化落地:医院 vs 体检,哪个更优?

(6)单癌种 vs 泛癌种:哪个更佳?

(7)癌症早筛还有哪些障碍需要攻克?


一、癌症早筛意义何在?
潜在市场需求多大?
1.1 肿瘤早筛显著提高患者生存率
恶性肿瘤已经成为严重威胁中国人群健康的主要公共卫生问题之一,防控形势严峻。中国是癌症大国,根据国家癌症中心数据,我国恶性肿瘤死亡占居民全部死因的23.91%,2015 年恶性肿瘤发病人数约 392.9 万人,死亡人数约 233.8 万人,相当于平均每分钟约有 7.5 个人被确诊为癌症。近 10 多年来,恶性肿瘤的发病和死亡均呈持续上升趋势,发病率和死亡率每年保持约 3.9%和 2.5%的增幅。根据世界卫生组织国际癌症研究中心(IARC)近日发布的 2020 年全球最新癌症负担数据,2020 年全球癌症新发病例和死亡病例分别为 1929 万例、996 万例,其中中国新发癌症病例 和死亡病例分别为 457 万例、300 万例,分别占比 23.7%、30%,均位居全球第一。
我国每年恶性肿瘤的医疗花费超过 2200 亿元,已经成为家庭和医保基金的重要支出。根据 Frost & Sullivan 发布报告数据显示,预计 2023 年中国治疗癌症的费用会增加到 3517 亿美元,2030 年则会增长至5920 亿美元。
大部分癌症患者确诊时在中晚期,肿瘤早筛有望提高早期患者占比,更早实现治疗,从而提高患者五年生存率。在疗效确切且副作用小的相关治疗药物被开发出来之前,对潜在高风险人群进行早筛和及时治疗,是当前提高患者生存率最有效的途径。然而大部分癌症患者(尤其是早期症状不明显的肺癌、肝癌等癌种)临床确诊时往往已是中晚期,发生转移并扩散到身体其他部位,一旦发生转移,治疗非常困难且费用昂贵。因此如何在肿瘤早期甚至极早期就能检测和识别,真正实现肿瘤的早筛和早干预,从而最大程度改善患者发展至中晚期才去就医的现状,是一个尤为迫切且艰巨的任务。
肿瘤早筛是指用快速、简便的方法,从大量看起来健康、尚未出现症状的目标人群中筛选出极少数肿瘤高危群体,可以及早发现肿瘤、降低发病风险,尤其是发病率和死亡率高、发展周期长的癌种,比如肺癌、胃癌、结直肠癌等。以结直肠癌为例,中国 人群结直肠癌的五年生存率在 I、II、III、IV 期分别为 90.1%、72.6%、53.8%和 10.4%;根据美国癌症协会(ACS)2020 年发布的《2020 年癌症统计》,2009-2015 年间局部转移癌症患者五年生存率远远高于远端转移癌患者(89% vs 21%)。因此,肿瘤早发现和早诊断对于提升患者的生存率至关重要,同时也能减少国家和个人的医疗支出负担:结直肠癌癌前病变的治疗费用约2万元,而晚期(IV 期)的治疗费用超过 25 万元;晚期肺癌患者治疗费用是早期治疗费用的 2 倍以上。根据世界卫生组织数据,1/3 的癌症可以通过早期发现得到治疗。

1.2 传统早筛手段依从性低,政策推动癌症防治关卡前移
传统早筛手段有诸多局限性,且多数癌种尚无有效的早筛查手段,依从性普遍较低。传统早筛手段主要包括内镜、影像学检测(CT、MRI 等)、组织活检等,普遍存在一定的局限性。其中内镜筛查虽然能够较早期发现消化道癌,但属于侵入性筛查,检查过程痛苦,对病人体质要求较高,不包括在常规体检项目中,且中国内镜医师相对匮乏,医疗资源紧张,导至筛查渗透率较低;影像学手段通常具有辐射性,对早期癌症的识别力较低;组织活检取样困难,肿瘤异质性容易造成取样不完全,不利于诊断分型又容易导至并发症,同时假阳性率和假阴性率也较高。多数癌种尚无有效的早筛手段,根据美国国家肿瘤中心(NCI)指南,目前仅有乳腺癌、宫颈癌和结直肠癌有推荐的筛查手段,其中乳腺癌早筛使用的钼靶技术仍具有辐射、产生疼痛感等缺陷。其他多数癌种没有推荐适合筛查的检测手段。
液体活检技术弥补常规早筛手段缺陷,市场容量大。传统检测手段主要包括肿瘤标志物检测、医学影像学检测、内镜检查等,应用广泛,但是存在侵入性、取样困难、敏感度较低、肿瘤异质性等诸多局限性。近几年,基于 PCR、NGS 等分子诊断技术,以非固态生物组织为标本进行取样的液体活检技术发展迅速,在癌症早筛领域应用前景广阔,也是国内外基因检测科研机构和厂商布局的热点。液体活检是一种非侵入式的血液检测,能通过检测肿瘤或其转移灶释放到血液中的循环肿瘤细胞(CTC)、循环肿瘤 DNA(ctDNA)碎片和外泌体来判断肿瘤的基因突变情况。
液体活检相比传统筛查手段具有明显优势,是癌症早筛最大的突破口,应用前景广阔。相比传统的早筛手段,液体活检具有诸多优点:
(1)取样方便,非侵入性:液体活检检测对象是血液、尿液或粪便等液体样品,取样简单,能够显著降低成本并减少患者的创伤和风险;
(2)实现泛癌种检测:影像学手段和内镜检查每次只能检查特定位点的肿瘤病灶,液 体活检通过一次检测可以实现多个癌种的覆盖;
(3)可重复取样:液体活检操作简便、检测速度快,可重复性获取样本进行高频检测;
(4)有效应对肿瘤异质性:恶性肿瘤异质性高,液体活检可反映肿瘤的基因组全貌, 在减少肿瘤异质性对诊断造成偏差的同时,也能及时反映肿瘤发展的动态变化。
政策推动癌症防治关卡前移,早筛覆盖率有望逐步提升。目前我国癌症发病率和死亡率都位居世界前列,每年癌症治疗费用超过 2200 亿元。过去十年,政府已经成为推动癌症早筛发展的重要力量,推出多项政策促进癌症的早筛早诊。2016 年国务院发布的《“健康中国 2030”规划纲要》提出要强化慢性病筛查和早期发现,对高发地区重点癌症开展早诊早治工作,推动癌症、脑卒中、冠心病等慢性病的机会性筛查,并提出到 2030 年要实现全人群、全生命周期的慢性病健康管理,总体癌症 5 年生存率提高 15%;《2019 年政府工作报告》指出“要实施癌症防治行动,推进预防筛查,早诊早治和科研攻关,着力解决民生痛点”;2020 年 8 月,国家科技部重点专项“高发恶性肿瘤早筛早诊技术研发及应用项目”发布,旨在针对国内高发的肺癌和消化道癌,构建高灵敏度、高特异性、高效经济的恶性肿瘤液体活检早诊技术体系,开发具有完全自主知识产权的筛查/早诊试剂盒。此外,部分地方政府已经开展癌症筛查项目,提供免费筛查服务,进一步提高癌症早筛早诊的覆盖面。
相比“拥挤”的肿瘤个体化治疗领域,肿瘤早筛尚处于“蓝海”市场,潜在空间巨大。相比伴随诊断面对的癌症中晚期人群,肿瘤早筛面向的是庞大的“表面健康”人群或潜在高危人群,而且相比伴随诊断的低频次检查,早筛产品具有一定的“复购性”,市场规模要数倍于伴随诊断市场。根据燃石医学招股说明书,国内癌症早筛市场规模将从 2019 年的 184 亿美元增长至 2030 年的289 亿美元,CAGR 为 4.2%。我们对肝癌、结直肠癌两种发病率较高、目前早筛产品进展较快的癌症进行液体活检早筛潜在市场空间测算,预计 2030 年肝癌和结直肠癌早筛的潜在市场空间分别为 106.5 亿元和 96 亿元。
未来癌症早筛市场发展的核心驱动力主要体现在以下几点:
1)经济的稳定发展和收入水平的提升:美国、日本等发达国家早筛推广程度高、产品获批相对容易、各种筛查指南专业有序地执行,主要还是得益于经济发达、个人收入水平较高。而中国等发展中国家经济发展和个人收入水平与发达国家存在一定差距,从卫生经济学、群体获益的角度考虑,大范围推广筛查难度较大。监管部门在早筛产品的审批上更加谨慎,短中期内更有可能在部分经济发达地区先开展某些高发癌种的早筛。长期来看,随着经济发展水平的提升,有望在全国范围内逐步实现普筛。
2)大众对早筛的认知度逐步提升,癌症早筛需求大:在一系列政策加持下,国内癌症早筛市场逐步规范化,医保支付和不同癌种早筛指南将逐步扩大肿瘤早筛的覆盖面,市场渗透率有望加速提升;早筛目标人群以“表面健康”人群或潜在高危人群为主,群体基础广阔,且近几年民众体检意识不断增强,体检人次从 2011 年的 3.44 亿人次增长至 2018 年的5.75 亿人次,同时伴随着重大阳性检出率的提升,使得民众越来越意识到肿瘤早筛的重要性。根据美年大健康数据显示,2018年公司共为3000万人提供了专业体检服务,其中重大阳性筛出率超过5%,意味着至少每年约有 150 万人处于重大疾病风险预警,癌症早筛市场规模可见一斑。
3)早筛技术逐渐成熟,成本不断降低:液体活检、多组学早筛技术发展快速,目前 Grail、和瑞基因、燃石医学等国内外优质早筛企业已经取得突破并且在前瞻性验证阶段的数据表现优异,未来随着技术逐步完善、检测性能逐步提升、成本不断降低,肿瘤早筛有望常态化。
4)政策利好早筛行业发展:2016年国务院出台的《“健康中国 2030”规划纲要》中将癌种早筛作为重点工作内容,未来有望通过政府之力实现大面积推广,并提出到 2030 年要实现全人群、全生命周期的慢性病健康管理,总体癌症 5 年生存率提高 15%。2019 年,癌症早筛被纳入政府工作报告中。随着政府对癌症早筛的逐步重视,未来早筛行业有望加速发展。
二、癌症早筛是同质化竞争吗?
癌症早筛前景广阔,但目前仍处于早期研发阶段,尚没有成熟化的产品落地,主要是由于癌症早筛存在极高的技术壁垒以及相对较低的市场认知度,在资金研发投入、研发周期上也存在较高的准入门槛。同时,早筛对于检测性能的要求较高,至少要达到和现有筛查“金标准”相当的检测性能才更容易被医院和医生接受,因此对于早筛技术也提出了较高的要求。尽管目前有多款产品面世,但是从技术层面来说,尚没有一种操作简单、价格适中且结果可靠的早筛产品,一定程度上限制了癌症早筛的普及。
2.1 技术壁垒:早筛对检测技术要求高,准确度仍有提高空间
虽然液体活检技术发展迅速,但要达到成熟和完善的水平,还需要在技术上实现三个层面的突破:
(1)从血液中检测出 ctDNA 突变:早期诊断标志物寻找困难,主要由于早期肿瘤 ctDNA 在血液中含量非常低,相比中晚期的百分之几或者千分之五以上 的水平,早期肿瘤 ctDNA 浓度可能低至万分之一,而 NGS 测序的精确度也只达到 千分之一,且通过加大测序深度提高检测敏感性存在假阳性的风险,测序精确度仍有 待提升;此外,肿瘤个体化差异大,从病灶释放到血液中的 DNA 在不同阶段和时间存在较大差异,而且 ctDNA 的半衰期仅有两小时,所以即使同一个体在不同时间的 DNA 检出量也可能会有较大差异;
(2)建立 ctDNA 突变和肿瘤之间的关系:构建大样本研究和数据分析,进一步明确发生基因突变的肿瘤;
(3)实现从 ctDNA 检测到癌变器官的溯源:判断变异基因来源的器官,实现精准的预防或干预。
2.2 合规壁垒:前瞻性研究是早筛产品获批和商业化的必经之路
早筛产品的临床研究主要包括回顾性研究和前瞻性研究两类:
(1)回顾性研究:是指在已知患病的样本或人群中进行技术验证。用于评估确诊人群中分期别、分癌种的检测敏感性以及无癌症人群的特异性,为前瞻性干预性研究做准备。在 case-control 队列中需要尽量把癌前病变/良性病变人群排除。回顾性研究的技术和产品不能直接应用于临床,对于早期诊断有很好的的价值,但不具有早期筛查价值。
(2)前瞻性研究:指在真实世界中对不确定患病人群进行筛查诊断,根据是否告知受试者检验结果又可以分为观察性和干预性两类。
前瞻性+观察性研究:不告知受试者检测结果,仅通过随访观察阳性和阴性发病率。需要去评估无症状人群中的敏感性和特异性,同时在前瞻性+观察性队列中可以评估受试者实际感知到的 PPV(阳性预测值)和 NPV(阴性预测值),尤其是是早检产品用户体验的核心指标-PPV。
前瞻性+干预性研究:告知受试者检测结果,由受试者决定是否根据检测结果去提前进行癌症的确诊或排查。前瞻性+干预性队列可以评估前面两个队列无法评估的几个重要指标:真阳性检出的后续确诊路径和假阳性检出的后续排查路径,对于这两类人群,尤其是假阳性患者,需要去评估带来的可能性伤害,比如经济和思想的负担、对其它筛查手段依从性降低等,是早检产品进行全人群应用前必须要评估的指标。
癌症早筛的产业化路径主要包括“底层技术开发-回顾性研究-前瞻性研究-产业化”四个阶段,其中前瞻性临床研究可以为申报注册证提供数据支持,是早筛产品从技术到商业化落地的必经之路,由于前瞻性研究研究耗时长、受试群体规模大,而且至少需要 3 年的随访,资金投入在亿元以上,显著提高了行业门槛。是否有能力开展前瞻性研究是布局肿瘤早筛领域企业间竞争最重要的差异化因素,目前大部分企业仍然停留在回顾建模阶段,有能力开展前瞻性研究的企业较少。其中,美国早筛龙头GRAIL斥资上亿美元先后开展了 CCGA、STRIVE、SUMMIT 等临床试验,在前瞻性验证阶段处于领先水平;国内贝瑞基因旗下和瑞基因于 2018 年启动的肝癌早筛项目 PreCar 是全球最大、进展最快的肝癌前瞻性队列研究,在国内外同类研究者均处于领先水平,燃石医学2020 年启动了国内首个前瞻性、多中心泛癌种早筛研究项目 -PREDICT,预计入组人数 1.4 万人,投入资金约 2 亿元,在全球处于领先水平。
前瞻性研究模拟真实世界的临床应用场景,相比回顾性研究具有更大的价值。首先, 从国内外早筛产品申报情况来看,通过开展前瞻性研究获得令监管机构信服的数据 是拿到注册证的前提,才更有可能纳入权威的癌症筛查指南。从国内已经获批的产品 来看,美国首个获批的结直肠癌早筛产品 Cologuard、国内首个获批用于癌症筛查的 “常卫清”都是经过了大规模的前瞻性研究后才通过监管机构的审批。其次,在医院 对医生进行教育和推广早筛产品时,医生会更关注该产品是否能在前瞻性研究中得 出可靠的数据莱支持其在真实世界中的临床应用。因此我们认为未来前瞻性研究和 可靠的临床数据支持是早筛产品获批的必经之路。
早筛产品异质性高,差异化竞争优势和先发优势构建护城河。癌症早筛属于非标准 化产品,不同企业在检测标志物、技术路径、癌种、目标客户、商业化路径等方面存 在较大差异,因此最终商业化的产品和服务也参差不齐。对于早筛企业来说,在早筛 市场快速抢占市场份额并形成核心竞争优势,一方面需要以低成本去精准地找到潜在的用户群体,另一方面需要精准定位产品的诊疗路径和商业化路径。
三、最具落地潜力的技术路径是什么?
癌症早筛产品属于非标产品,需求多样化赋予产品间差异性。在适用人群和应用场 景上,既可以针对具体临床科室和特定癌种的潜在高危人群开发单癌种早筛产品,也 可以针对大规模体检人群开发泛癌种早筛产品,不同产品覆盖的癌种和数量也不完 全相同;在技术层面上,肿瘤复杂程度高,不同癌种在异质性程度、惰性程度、血液 ctDNA 浓度也有差异,而且每位受检者的获益程度也不同,因此使用同种技术去解 决所有癌种早筛、覆盖所有的个体也不太现实。此外,不同企业早筛产品的检测标志 物、检测技术和算法分析也不同,在敏感性、特异性等检测性能上表现出一定的差异性。
3.1 技术路径的选择:ctDNA 甲基化是主流,多组学是未来发展趋势
3.1.1 ctDNA 甲基化-癌症早筛的主流标志物
液体活检的血液标志物主要包括 CTC、ctDNA、外泌体、miRNA、肿瘤标志物蛋白 等,如何通过液体活检捕捉这些信号成为液体活检技术的关键。从技术发展成熟度 来看,NGS 技术的出现使得 ctDNA 检测技术更加成熟,是目前液体活检的主流技术 平台。从不同标志物的优势和侧重点来看,ctDNA 点突变多应用于中晚期癌症的伴 随诊断和用药指导;CTC 在早期癌症患者血液中含量极低,且受限于细胞捕获技术, 作为早筛标志物并不具备显著优势,更多应用于指导临床治疗和评估预后;ctDNA 侧 重基因层面信息的捕获,更适用于早期筛查。
肿瘤标志物在 DNA 层面的表现主要包括点突变、片段化、拷贝数变异、甲基化四种, ctDNA 的甲基化是重要的表观学修饰之一,可以在不改变基因序列的情况下,改变 遗传表现,从而控制基因的表达。基因甲基化发生在癌症之前,是癌症发生的重要机 制,相当于调控基因表达的“开关”,其稳定性和一致性较好,是癌症早筛的理想手段。从信号丰富度和信号强度的角度来看:
(1)ctDNA 片段化的信号丰富度很强但 由于信号强度低,检测难度大;
(2)ctDNA 点突变信号强度比较高,但是信号丰富 度较低,通常早期患者携带的与肿瘤相关的突变约为 60 个左右(包括驱动突变和“过 客”突变在内),而每个个体有约 31.6 亿个 DNA 碱基对可供突变,这些低频突变的 准确识别对测序技术的敏感性要求非常高,难度极大;
(3)ctDNA 甲基化信号丰富度和信号强度均较高,是较为理想的检测标志物。
DNA 甲基化几乎出现在所有癌症的癌前病变及癌症早期阶段,是癌症早筛的理想标 志物。在人类基因组的 2800 万个 CpG 双核苷酸位点上,60-80%的胞嘧啶残基被甲 基化修饰,成为癌症早筛中普遍而丰富的信号来源,而且 DNA 甲基化经常发生在肿 瘤的形成过程中,肿瘤初期通常会发生抑癌基因甲基化水平升高或者原癌基因甲基化降低的现象,因此甲基化模式的改变是癌症早筛的理想指标。
和 ctDNA 点突变相比,ctDNA 甲基化具有如下优势:
(1)是肿瘤早期发展的标志性改变,数量多、分布广:多数癌症在初期通常会发生 抑癌基因甲基化水平升高或者原癌基因甲基化降低的现象,评估数千个 CpG 位点甲基化模式的改变增加了在给定血液样本中检测到 ctDNA 的可能性。
(2)实现组织溯源:甲基化模式通常反映特定癌症的表观遗传起源,不同癌症细胞 类型有独特的 DNA 甲基化“指纹”,肝癌、肠癌、胃癌的甲基化位点都不一样,器官 特异性强,使肿瘤溯源成为可能。
(3)在基因组上有“成簇”效应,增加信噪比:ctDNA 甲基化位点的数量远超过点 突变数量,而且基因组上距离较近的 CpG 位点(胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤位点)会同时 被甲基化或者去甲基化,意味着一簇 CpG 位点(CpG 簇)可以作为整体进行分析, 通过横向模式和纵向丰度获得信号更强的甲基化小单元。成簇分布的甲基化位点拥 有更高的信噪比。
(4)不容易被与自然衰老相关的克隆造血变异所混淆,与 DNA 测序错误有效分开:大多数正常 cfDNA 来自血细胞,由于克隆性造血积累了常见的与衰老相关的变异, 类似于癌症变异,使用靶向突变方法检测点突变可能将这些变异与真正的癌细胞变 异混淆,因此需要对白细胞进行额外的平行测序来筛选出这些非癌症变异,而 DNA 测序存在错误的可能性;而这些与衰老相关的变异很少影响 DNA 甲基化位点,不需 要进行额外的测序。
ctDNA 甲基化作为癌症早筛检测标志物具有多重优势,是国内外早筛企业采用的主 流检测指标。美国癌症早筛龙头 Grail 在 CCGA-1 子研究中将 cfDNA 突变、拷贝数 变异(CNV)和 cfDNA 甲基化三种标志物进行对比,结果发现 cfDNA 甲基化在信号 丰度、组织溯源等层面显著优于其他检测指标,其中靶向甲基化测序的 LoD(检测下限)接近 0.1%,能够有效捕捉来自肿瘤的信号。
3.1.2 多组学技术:“下一代液体活检”,降低假阳性率的“有力武器”
多组学检测结合多类别标志物,进一步提高检测特异性。对癌症早筛来说,提高特异 性能够减少后续不必要的检测给患者带来的经济和精神负担。要实现这一目标,一方 面可以通过开展大规模前瞻性研究来对产品进行优化,另一种策略是采用结合多种 类别标志物进行分析的多组学技术来提高检测的特异性。多组学被称为“下一代液体 活检”,是基于基因组、转录组、表观遗传组、蛋白质组等多个不同生命环节、不同 维度的分子水平的大量生物数据,利用生物信息统计分析、计算生物以及机器学习等 前沿技术,进一步提高早筛产品的检测性能。从国内外早筛企业采用的检测标志物来 看,多数企业会结合多种指标或技术综合分析,包括ctDNA 点突变、ctDNA 片段 化、ctDNA 甲基化、蛋白质标志物、AI等。以美国泛癌种早筛企业 Thrive Earlier Detection 为例,公司早筛产品 CancerSEEK 结合ctDNA 突变和 CTC(循环蛋白标志物)进行分析,再联合传统影像学筛查手段,可以将特异性提高至 99.6%,最大程 度减少假阳性结果。
癌症早筛标志物众多,NGS 技术的兴起使得 ctDNA 的检测手段更加成熟,使之成 为目前癌症早筛的主要检测对象,其中 ctDNA 的甲基化指标凭借组织溯源、增强信 噪比、特征位点数量多等优势成为大多数早筛企业的首选。另一方面,由于技术的局 限性,ctDNA 甲基化检测性能也有一定的天花板,未来结合基因组学、表观遗传学、 蛋白质组学等多个类别的多组学或成为发展趋势。已有多个临床研究表明,多组学 标志物检测的敏感性和特异性优于单一组学标志物。
3.2 早筛产品的有效性:敏感性/特异性是基础,阳性/阴性预测值是关键
市场上早筛产品参差不齐,甄选出真正有临床意义的早筛产品需要结合多个指标去 判断,目前衡量肿瘤早检产品性能的指标主要包括敏感性、特异性、阳性预测值(PPV) 和阴性预测值(NPV)。
(1) 敏感性和特异性
敏感性:指的是癌症患者中检测结果为阳性的比例,体现了产品判断阳性病例的能力。
特异性:在检测发现的阳性患者中是真正阳性的比例或排除阴性病例的能力,特异性 越低就意味着假阳性的可能性越大,会导至患者接受更多不必要的后续检测,给患者 带来一定的身心和经济负担。
敏感性和特异性是衡量早筛产品性能最重要的指标,业内比较青睐高敏感性、高特 异性的产品。影像敏感性和特异性的因素也较多,在评估一个早筛产品的性能时,需 要综合结合实验过程去判断,比如回顾性研究和前瞻性研究存在一定的差异,而提 高检测频率可以提高敏感性,对阳性样本进行二次检测可以提高特异性。此外,敏感 性和特异性不是同步变化的,控制特异性在较高的水平时,敏感性往往会下降,在比 较一个特异性高、敏感性低和一个敏感性高、特异性低的产品时,可以用 AUC(曲 线下面积,综合特异性和敏感性两个指标)去评判,AUC 越高的产品综合性能越好。

(2) 阳性预测值和阴性预测值
阳性预测值(PPV):PPV 是指早筛产品判断为阳性(患癌)的受检者中,真正患癌的比例,是衡量早筛产品避免“误诊”的能力。以结肠癌筛查为例,阳性预 测值越高,意味着更多的人能受益于肠镜检查;阳性预测值越低,意味着大量受 检者会受到不必要的“惊吓”并将持续地采取原本非必要的医疗行为(比如每年 一次 PET-CT),给患者造成经济和精神上的双重压力。
阴性预测值(NPV):NPV 是指早筛产品判断为阴性(健康)的受检者中,真正未患癌的比例,是衡量早筛产品“漏检”能力、排阴能力的权威指标之一。NPV 越高,意味着受检查可以对阴性结果更加放心。以结直肠癌筛查为例,如果早筛 产品的 NPV 越低,意味着假阴性比例过高,可能导至较多的结直肠癌患者因漏检而贻误治疗。
PPV/NPV 与敏感性、特异性和患病率均有关系。患病率越高,阳性预测值越高,说 明在高危人群中进行检测比较有效,假阳性发生率较低,从而避免过度诊疗;患病率 越低,阴性预测值越高,说明在平均风险人群中进行检测比较有效,假阴性发生率较低,从而避免漏检漏诊。PPV 受特异性影响也较大,在患病率相同的情况下提高特 异性比提高敏感性更有助于提高 PPV。
PPV、NPV、敏感性和特异性关系紧密且受到很多因素影响,在进行 ctDNA 早筛实 验时要尽量平衡三者之间的关系,寻找最佳平衡点,不可一味追求其中一项指标。监 管部门及市场在评估产品性能时,也不会仅参照其中一项指标,而应该在了解癌种特 点和实验条件的情况下对三个指标进行综合评估来判断产品的价值。以结直肠癌为例,结直肠癌早筛对于敏感性的要求比特异性要高,因为“金标准”肠镜可以作为最后的确诊手段,但是要保证较高的敏感性才能避免漏掉阳性患者。
五、什么才是优秀的癌症早筛产品?
癌症早筛仍处于初级探索阶段,已经落地实现商业化的产品较为稀缺,从不同癌种早 筛产品所处研发阶段或商业化进程来看:
(1)单癌种早筛:结直肠癌和肝癌是市场上进度领先、商业化已开始兑现的两大主力癌种,结直肠癌早筛主要包括美国 Exact Sciences 的 Cologuard、诺辉健康的“常卫清”、康立明生物的“长安心”等已经获批的产品,肝癌早筛主要包括和瑞基因的“莱思宁”和泛生子的“甘预”,目前均以 LDT 的形式落地,正在进行前瞻性研究,为申报 IVD 注册证提供临床数据支持;
(2)泛癌种早筛:临床研究投入大、需要积累足够的临床数据来支撑产品的合规化,目前 仍处于早期研发阶段,尚未有商业化产品落地。
市场更为关心的问题在于如何实现技术的商业化落地?符合什么标准的早筛产品能够率先实现落地、迈入商业化阶段并长期可持续放量?如何去分析早筛产品的性能、 合规化、成本、渠道对早筛产品商业化的推动?
参考美国市场肠癌早筛产品 Cologuard 的发展历程,粪便 DNA 检测技术的突破、 纳入权威的指南、医保覆盖、政策鼓励等奠定了 Cologuard 实现快速普及和放量的基础。结合国内肠癌早筛的现状、需求、产业发展逻辑,我们认为未来中国肠癌早筛市场有望“复制”美国的发展路线,主要基于以下几个因素:
1)检测性能优于传统检测手段:国内获批的肠癌早筛产品检测性能优异,以诺辉健 康的常卫清为例,在和传统 FIT 检测“头对头”的前瞻性研究中,常卫清对结直肠癌 的敏感性和特异性分别为 95.5%(高于 FIT 的 69.8%)和 87.1%;对进展期腺瘤的 敏感性达到 63.5%,高于 FIT 的 30.9%和 Cologuard 的 42.4%。整体而言,常卫清 的检测性能丝毫不逊色于 Cologuard,甚至在对进展期腺瘤检测的敏感性更高。
2)随着检测技术不断成熟,成本有望下降:和美国相比,我国粪便 DNA 检测费用 仍然较高,约为 1000-2000 元不等,高于肠镜检查费用,且没有医保报销,加大了 产品的推广难度,一定程度上限制了肠癌早筛产品的普及。虽然目前恶性肿瘤筛查项 目暂未纳入国家基本医疗保险诊疗项目范围,但未来随着技术不断完善和成熟、成本 不断下降、居民支付能力的提升,肠癌早筛检测费用有望实现“平民化”,有望达到 和肠镜费用相当甚至更低的水平,将极大驱动肠癌早筛产品的普及。
3)第一部结直肠癌筛查指南的推出驱动结直肠癌早筛走向标准化和规范化:2021 年 1 月 15 日,《中华肿瘤杂志》发布了《中国结直肠癌筛查与早诊早治指南》,是我国首部结直肠癌筛查指南,推荐多靶点粪便 FIT-DNA 联合检测技术为肠癌早筛重要手段之一。该指南的出台为我国结直肠癌的筛查和早诊早治的规范开展提供了“标尺”, 标志着我国肠癌早筛迎来“实操阶段”。
4)纳入医保:目前恶性肿瘤的筛查暂时未被纳入医保支付范围。但未来随着技术不 断进步、成本不断下降,逐渐达到医保能够接受的价格,结直肠癌筛查有望在上海、 浙江等高发地区优先纳入医保或者给予一定比例的报销。

整体来看,一款好的早筛产品从技术研发向商业化成功转变的核心因素包括内部驱动力和外部驱动力两方面。从内部驱动力来看,首先,好的早筛产品在前瞻性临床研 究中表现出优异的检测性能,有明确的临床意义和诊疗路径,能够解决现有早筛手 段所不能解决或不能完全解决的临床痛点;其次,成本可控、性价比高的早筛产品更有优势,对于需要自费支付的早筛产品来说,价格可及性高是终端产品渗透率提升的关键因素之一。从外部驱动来看,一方面需要政府和企业携手共同努力、积极推进早筛产品纳入医保、纳入权威指南,提升医生和患者的认可度对推动早筛产品的普及将起到重要的作用;另一方面,好的产品需要搭配好的渠道,更好更快地把早筛产品和服务送达体检机构和医院、更快地触达终端用户,才能让早筛产品实现真正的价值。
五、早筛商业化落地:
医院 vs 体检,哪个更优?
针对高风险人群或者平均风险人群的早筛更具临床价值和经济价值。以现有癌症筛查的手段和技术来看,对无症状人群筛查甚至全民筛查仍然难以实现,一方面存在漏诊误诊的局限性,导至假阳性较高、给患者造成不必要的精神负担和经济负担,市场 上不少针对健康人群的早筛产品实际上只能给出癌症的发病风险、是否高于平均水平等指标。临床意义不大。另一方面我国人口基数大,面向大规模人群的普筛也会造成医疗资源的浪费,尤其是费用较高的传统胃肠镜早筛手段。因此,综合癌症早筛的临床价值、社会意义和经济价值考虑,高危人群或平均风险人群是早筛的首选对象。根据燃石医学招股说明书显示,中国各类癌症高风险人群合计共 5.22 亿人,早筛需求巨大。不同癌种的高危人群有差异,取决于年龄、遗传因素、不同病种自身的特征等因素,其中和遗传因素相关的肿瘤占比就达到 5-10%,包括卵巢癌、乳腺癌、结直 肠癌、胰腺癌等明确与遗传密切相关的肿瘤。以肝癌为例,肝癌主要高风险人群包括 肝硬化、肝炎病毒感染者、有肝癌家族史的人群等。从已经商业化或即将商业化的早 筛产品来看,国内外企业均把高危人群或筛查指南中推荐的适用人群作为主要潜在客户。除了高危人群外,定期体检的人群、保险购买者、康养机构用户、中老年群体、 部分高端人士也是癌症早筛的潜在用户。
癌症早筛应用场景:医疗机构 vs 体检机构
精准定位潜在客户和应用场景是早筛产品推广的关键。对于癌症早筛企业而言,渠 道能力不可或缺。理想状态下,癌症早筛的主要应用场景包括医疗机构和第三方医学 检验所开展检测服务、直接触达肿瘤高危人群做筛查和普通消费者的居家便捷检测。由于癌症早筛意识尚未系统建立、市场教育程度低等因素,现阶段癌症早筛的商业模式以面向院内患者和体检中心高危人群为主,是最重要的两个早筛流量入口。
健康体检机构:早筛产品进入体检终端的门槛相对较低,主要针对定期健康体检 的人群(包括有一部分有家族史的人群)。国内体检机构相对集中,龙头效应明 显,而且体检人群数量庞大,因此早筛产品在体检终端可以迅速推广和覆盖,同 时由于没有特定科室医生和患者的诉求,更适合泛癌种早筛产品的推广。但从健 康体检机构切入也要求早筛企业具有足够的成本优势或者明显的技术领先优势。同时,如果有合规加持,还是具有一定的商业空间。国内泛生子的肝癌早筛产品 HCCscreen、诺辉健康的结直肠癌早筛产品“常卫清”均与爱康国宾开展合作。
医院等医疗机构:主要针对高危人群、高危家族史人群,更适合单癌种早筛产品 的推广。对于一款质量可靠的合规早筛产品而言,临床场景是一个重要的入口。早筛产品在医院临床终端的推广需要考虑特定科室医生和患者的诉求,针对特定的癌种(比如肝癌)是否能实现疾病的分诊分型、甄别出传统早筛手段不能检 出癌症的患者等,需要公司与医院、医生进行沟通并对患者进行教育,一旦早筛产品在医院终端逐渐被医生和患者接受,就会形成较好的依从性,进而获得市场先发优势,扩大产品覆盖医院范围,巩固临床端的核心竞争力。医院端的入口 也对企业提出了很高的要求,一方面要求企业和每家医院甚至每个科室或医生 单独沟通,成本较高;另一方面合规成本也很高,医生在向患者介绍无证产品时 可能仍持保留态度。对于在临床应用端推广早筛产品的公司来说,需要持续研发和优化产品并尽早实现产品的合规化,通过医院渠道获得医生的“背书”,建立 较高的品牌专业度,再去体检机构推广,有利于提升公司品牌竞争力和客户粘性。
六、单癌种 vs 泛癌种:哪个更佳?
根据单次检测癌种数量的不同,早筛产品可以分为单癌种和泛癌种两大类:
单癌种早筛:指针对特定癌种的检测,目前以结直肠癌、肝癌为主,布局肝癌早筛的企业包括贝瑞基因、泛生子、Exact Sciences 等,布局结直肠癌早筛的企业包括 Exact Sciences、诺辉健康、康立明生物、鹍远基因、艾德生物等,其中 Epigenomics、Exact Sciences 两家公司的结直肠癌早筛产品获得 FDA 批准, 国内诺辉健康的结直肠癌早筛产品“常卫清”于 2020 年 11 月获得 NMPA 批准, 拿下国内癌症早筛第一证;
泛癌种早筛:相比单癌种早筛,针对多个癌种的泛癌种早筛更加高效,但需要同 时检测多个指标,对检测通量、敏感性要求较高,同时需要能够实现组织溯源, 目前仍处于前瞻性验证阶段。和单癌种相比,泛癌种早筛需要更多的样本开展临床试验来验证,样本量太少缺乏统计学意义,因此研发和验证难度更大。
单癌种早筛针对特定器官进行筛查,这意味着某种癌症早筛的结果不能向患者或医生提供身体其他部位、其他类型癌症的信息。大多数癌症在普通人群中患病率极低, 无法根据单个癌症进行筛查,而泛癌症早筛通过一次检测对多种癌症进行筛查,包括很多缺乏早筛手段的癌种,有望提高癌症早筛的筛查率。2019 年,美国 176.25 万新发癌症患者中仅有 61.40 万例由于接受筛查而发现,基于液体活检的泛癌种早筛 使得大多数缺乏早筛手段的癌种的早筛成为可能。
单癌种和泛癌种早筛在适用人群、核心性能、临床研究路径、应用场景以及降低 FPR (假阳性率)等方面具有差异性:
适用人群不同:单癌种早筛产品仅适用于该癌种特定的潜在高危人群,而泛癌种 早筛产品理论上适用于所有人群,尤其是庞大的“表面健康”人群。
核心评估指标不同:对于有下游低伤害性确诊路径的癌种(例如结直肠癌有“金 标准”肠镜检测作为确诊手段),可以容忍低特异性,只需要保证较高的敏感性, 目的是尽量减少漏诊;泛癌种早筛产品需要兼顾敏感性和特异性,在实际临床应 用中,两个指标的平衡要取决于付费方、整体医疗环境、个人意愿等因素。
临床研究路径不同:单癌种早筛产品研究一般都有“金标准”检测手段作为对比, 可以按照验证更优的原则去设计头对头比较研究;泛癌种早筛产品的研究缺少对比方法学,因此可能要根据不同的统计学考量去设计临床研究。
应用场景不同:多癌种风险的平行排查更适合普通人群大规模体检场景,比如商业体检机构;单癌种早筛专注于单一癌种的风险排查,适合已知特定高危人群(例如某癌种家族史)或已有病灶的辅助良恶性诊断,主要应用于医院等公立医疗机构。中国公立医疗体系呈现出专科化发展的特点,专科医生需要精准明确的诊断结论,因此对针对特定癌种的单癌种早筛产品需求更大。
泛癌种早期检测有望成为一项极具价值的医疗服务,不仅能够同时检测癌症和确定 癌症部位,同时可以有效降低假阳性率(FPR)累积风险。根据 Grail 招股说明书, 对美国国家癌症研究所 SEER 数据库的分析以及对癌症自然史的估计预测,如果对 50-79 岁的人群进行泛癌种早期检测,每年能够避免约 11 万人死亡。此外,单癌种 检测随着检测次数的增加,FPR(假阳性率)会逐渐累积,对于倾向于通过一次检测 评估多个癌种的风险的人群,泛癌种检测可以有效降低 FPR 累积风险,在降低“不 必要惊吓”和“过度诊疗”上,较单癌种早筛更具有优势。
泛癌种早筛仍处于初级阶段,存在诸多瓶颈亟待解决。在资本青睐、政策推动、早筛需求不断提升等多层利好因素下,泛癌种早筛市场前景广阔,但相比投入时间和财力相对适中、研究成果商业化相对容易的单癌种早筛,泛癌种早筛产品的研发和商业化 进程较单癌种早筛产品更慢,目前仍处于前瞻性研究阶段,布局的企业相对较少,存在数据积累不足、价格偏高、审批困难、临床意义不够明确等诸多瓶颈:
临床研究投入大,数据积累不足:与单癌种早筛相比,泛癌种早筛对敏感性要求更高,所需数据量更大,商业投入也更大,需要企业有长期的数据积累。以美国泛癌种早筛龙头 Grail 为例,迄今为止 Grail 已经先后开展了四项、累计入组人数超 10 万人规模的前瞻性研究,建立了全球规模最大的 DNA 甲基化数据库, 融资总额超过 19 亿美元。
价格偏高:单癌种早筛以荧光 PCR 技术为主,技术路线成本较低,而泛癌种早 筛需要检测的基因数量更多、范围更广,需要可检测多基因、多位点的 NGS 技 术,成本相对较高。价格的可及性是泛癌种早筛大规模普及的前提,但目前液体 活检早筛产品价格偏高,一定程度上阻碍了早筛技术的普及。
审批严格:首先,国内外监管部门对于液态活检项目审批严格,美国基因测序产业接受 CMS、FDA 和联邦贸易委员会(FTC)等多个部门的监管,而国内液态活检项目进入临床需要 CFDA 和卫健委的双重审批,项目中所用的仪器设备、 试剂均需通过 CFDA 的报批管理。其次,国内外监管部门对泛癌种早筛产品的审批非常严格,要获得令监管部门信服的前瞻性研究数据,临床研究周期普遍较 长。Grail 的泛癌种早筛产品 Galleri2019 年被 FDA 授予“突破性医疗器械”认定,目前仍未实现商业化,国内也尚未有泛癌种早筛产品获批。
临床意义不明确:目前癌症早筛标准仍然以影像学等传统技术为主,临床对液 体活检的态度仍然趋于保守,如果泛癌种早筛无法于与临床意义相对应,即使 检出早期癌症也只能起到警示作用,同时终端消费者使用的意愿也可能不高。
长期来看,单癌种早筛与泛癌种早筛是互补和平行的关系。从使用者的角度看,选择单癌种早筛还是泛癌种早筛取决于受检者的实际情况、意愿、支付能力等因素:
从价格维度来看,泛癌种早筛检测位点较多,价格较技术相对成熟的单癌种更高;从可筛 查癌种数量的维度来看,泛癌种早筛优于单癌症早筛;从舒适便捷度来看,单癌种和 泛癌种均优于胃肠镜、影像学等传统筛查手段,可显著提高筛查依从性。整体来看, 单癌种早筛和泛癌种早筛的应用场景具有一定的割裂性,单癌种早筛适合有明显肿 瘤家族史的人群和高风险人群,成本和定价相对较低,有望面向基层无症状人群的筛查和高危人群的辅助诊断,长期来看有望纳入医保支付范畴。泛癌种早筛更适合 没有明确肿瘤高危因素的人群,受制于成本和较高的定价,预计目标市场以高端消 费人群的健康管理为主。
七、癌症早筛还有哪些障碍需要攻克?
癌症早筛赛道宽广,市场空间广阔,资本、政府和企业对癌症早筛的关注逐渐升温, 近些年在技术研发和早期商业化上取得了一定的突破,但仍然在产品开发、成本控制以及从技术向商业化转化等维度上存在诸多挑战。
1)敏感性、特异性等技术指标仍有待提升。目前大部分早筛产品仍处于研究阶段, 检测的灵敏性、特异性、假阳性率等技术层面还面临诸多挑战,有待进一步提升。
2)早筛产品单次检测价格仍然较高,而且具有一定的“复购性”,医保覆盖仍需时间,一定程度上压制了癌症早筛的需求、限制了早筛的普及。以结直肠癌早筛产品为例,美国 Exact Science 的 Cologuard 上市后定价为 649 美元,远低于“金标准”结肠镜,而且在医保“买单”下 94%的患者无需自费,大大提高了筛查的可及性。国内肠癌早筛产品定价在 1000-2000 元之间,高于肠镜检查价格。成本 控制是未来早筛企业需要攻克的难题。未来随着技术不断成本、测序成本不断下 降,有望推动癌症早筛逐渐实现商业化甚至广泛普及。
3)进一步加强对医生和患者的市场教育。现阶段,癌症早筛市场教育程度低。医院 和医生对早筛产品认知不足,未来需要通过更多临床试验数据、学术会议交流、 推动早筛产品纳入指南等途径进一步提升医生对早筛市场的认可度;患者对早筛 产品接受度较低,未来要借助媒体渠道和更多临床早筛的成功案例提高患者对早 筛产品的接受度,同时要不断提高检测价格的可及性,提高早筛产品的性价比, 推动早筛产品渗透率的提升。
4)实现技术的商业化落地。我国癌症早筛体系尚未健全,从市场教育到监管政策, 仍处于早期探索阶段。医生、用户对癌症早筛产品的认知仍然有限,市场渗透率 很低,未来政府、企业、媒体等多方需要对医生和患者持续进行市场教育,撬动 商业化的“大门”,推动癌症早筛市场进入更广阔的成长空间。
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