如何发掘肿瘤早筛市场的投资标的？

肿瘤早筛市场由于政策加持加之庞大的市场需求成为肿瘤领域最具有市场前景的赛道，吸引了诸多企业布局，但目前受制于技术瓶颈处于喷发的前夜，本文对让人眼花缭乱的肿瘤早筛领域的核心问题进行了简要介绍，希望对大家理解这个市场有所帮助。

1. 肿瘤早筛背景介绍

2. 肿瘤早筛赛道概况

3. 肿瘤早筛赛道优质标的甄选依据

4. 结语

据国际癌症研究机构（IARC）的数据，2018年全球预计有 1810万癌症新发病例和 960万死亡病例，中国高居 21.07%、23.97%的占比，癌症已成为我国城市居民的第一大致死疾病。相关临床数据显示，肿瘤 I、II、III、IV期的治愈率分别约为90%、80%、40%以及10%，因此，肿瘤的早筛对于提升患者的生存率至关重要，同时也能减少国家和个人的医疗支出负担。据燃石医学招股说明书的数据：2030年中国的肿瘤早筛市场将有290亿美元的规模。如图1所示传统的肿瘤筛查过程按时间顺序一般为：普通体检或者已出现临床病症—肿瘤标志物检测—影像学检查—病理学检查。这些肿瘤筛查手段有诸多局限性，常规体检只能了解体检者的基本健康状况，对肿瘤的筛查结果十分有限，肿瘤标志物检查通常难以覆盖所有指标易出现假阳性，影像学确诊时通常肿瘤已经体积较大，病理学检查会加大肿瘤转移风险。而且，这些手段可筛查的肿瘤种类有限，多数肿瘤类型没有NCI指南推荐的适合筛查手段。

图1 现阶段肿瘤按时间筛查方法

（来源：资料1）

肿瘤液体活检技术通过利用PCR、NGS、蛋白质组学等分子诊断技术对来源于外周血、粪便、尿液、唾液、脑脊液等的循环肿瘤细胞（CTCs，circulating tumour cells）、循环肿瘤DNA（Circulating tumorDNA，ctDNA）、外泌体（Exosome）等进行分析从而确定人体是否存在肿瘤细胞（图2）。相比传统的筛查手段，液体活检具有非侵入性、操作简单、检测速度快、可重复性、副作用小、成本较低、适应症广、灵敏度高等优势，更有利于提前发现尚处于早期的肿瘤。

图2 肿瘤液态活检早筛常见方法

（来源：资料2，标红者为目前主流的检测靶标）

肿瘤早筛分为单个癌种早筛和泛癌种早筛，在单个癌种早筛领域以结直肠癌为主已有Exact Sciences、博尔诚、康立明生物、诺辉健康推出FDA 或 NMPA批准的试剂盒，泛癌种早筛由于需要同时检测多指标，对敏感性要求较高，目前尚无监管机构批准的试剂盒上市。虽然目前国内外企业都在加速布局肿瘤早筛市场，但总的来说液体活检在肿瘤早筛应用领域仍处于研发阶段。本文对国内外单癌筛查和泛癌筛查领域具有代表性的公司进行了不完全统计（图3、图4）。

图3 泛癌赛道进展

（来源：各公司官网）

图4 单癌赛道进展

（来源：各公司官网，FDA，NMPA）

肿瘤早筛市场前景广阔，各类企业争相进入这片蓝海，市场上目前的企业质量也参差不齐，如何甄选出真正提供有临床意义的创新性肿瘤早筛产品的优质公司，是大家比较关心的话题，针对此问题，我们提出了以下判断依据：

图5 肿瘤早筛领域优质公司甄选依据

（标红代表核心指标）

Exact Sciences当年研制结直肠癌的早筛产品-Cologuard，就是因为结直肠癌的全球发病率为10.2%，位于第三位；死亡率为9.2%，位于第二位，在美国也是第二大癌症死亡原因，每年大约有14万新结直肠癌病例，5.1万人死于结直肠癌，用于治疗结直肠癌的资金每年超过140亿美元，市场规模极大。为了研制该产品Exact Sciences募集了12700名患者，相比于NCI（美国国家癌症研究院）推荐的肿瘤筛查方法FIT（免疫法检测粪便潜血），Cologuard不仅检测的灵敏度更高（图6），而且特异性也很高Cologuard VS FIT=89.8% VS 96.4。正是因为这些指标数据，Cologuard成为全球首个也是唯一一个经FDA批准上市的结直肠癌早筛产品，Exact Sciences目前市值208.37亿美元。

图6  Cologuard与FIT对结直肠癌的检测的灵敏度比较（CRC I-IV-结直肠癌所有阶段，CRC I-II-结直肠癌可治愈阶段I-II期，HGD-高度异形增生，AA-晚期腺瘤，SSP-无柄锯齿状息肉

来源：《Cologuard white paper》, New England Journal of Medicine）

2020年9月21日被Illumina以80亿美元收购的泛癌早筛领域的明星公司Grail所开展的CCGA（循环游离基因组图谱）泛癌种检测计划已在美国和加拿大的142 个临床地点招募了超过15000名参与者，2020年3月其在国际肿瘤领域顶级的学术期刊Annals of Oncology（肿瘤学年鉴）上公布的CCGA第二阶段的研究结果显示：针对6700名受试者进行超过50种癌症的早筛，检测结果显示特异性为99.3%，I–III期癌症的敏感性为43.9%，I–IV期则为54.9%。检测的敏感性随着癌症阶段的增加而提高，其中I期的敏感性为18%，II期43%，III期81%，IV期则是93%。对于一组预先确定的12种最致命的癌症（每年占美国癌症死亡人数的2/3），该检测对I-III期癌症的敏感性为67.3%，其中，I期癌症患者的敏感性为39%，II期为69%，III期为83%，IV期则为92%。此外，该检测还能以93％的准确度利用ctDNA对癌症进行溯源。正是因为这些亮眼的数据，Grail得到了市场的认可。

液体活检技术在肿瘤早筛领域潜力巨大，但目前主要集中在肿瘤用药、肿瘤预后等中后端，在肿瘤早筛领域还不够成熟，整个赛道目前总体处于研究阶段，检测的灵敏度、特异性等技术层面还面临诸多挑战，尚需攻克。

（1）灵敏度：早期肿瘤在血液中的ctDNA突变标志物含量极低，需要从更高效的建库方法、更深度的测序、更优的信噪分离算法角度提高NGS对ctDNA中基因突变检测的灵敏度。如Grail尝试采用60000X测序深度去探索突变检测的灵敏度极限，燃石医学的UMI（Unique Molecular Index）建库方法正是这个逻辑；寻找不同于cfDNA的其他物理化学特性，比基因突变更为广泛的，更早期的肿瘤标志物，如甲基化位点即是这个逻辑。

（2）从检测ctDNA到癌变器官的溯源：通过构建大样本研究和数据分析，进一步明确基因突变源于哪种肿瘤，哪个器官，从而最终实现对肿瘤的预防或干预。

（3）多种方法并用成为趋势：现有的基于液体活检的肿瘤早筛技术选择ctDNA甲基化指标的企业相对多一些，但仅靠单一分子标志物很难提高肿瘤早筛的灵敏度和特异性，未来用于肿瘤早筛的液体活检策略很可能会融合不同的指标，综合不同的技术手段。以ctDNA甲基化见长的肿瘤早筛领域的龙头公司Exact Sciences耗资21.5亿美元收购泛癌早筛公司Thrive，很大程度上可能就是看重Thrive 公司在基因突变和蛋白组学方面的早筛技术，从而整合形成更为强大的肿瘤多组学早筛方案。

肿瘤早筛市场前景广阔，国内的企业像和瑞基因、诺辉健康、鹍远基因、泛生子、燃石基因等走在前列，谁能在这个领域分得大的蛋糕取决于是否能抓住医院、医生的临床和科研需求，技术是否能取得突破，销售推广是否做得好（如与药企的合作，医疗组织支持，纳入医保等）。

声明：以上内容仅供参考，不构成投资建议。