抗缪勒氏管激素——卵巢储备功能的直接标记物，生殖医学里程碑

幸福侠侣

“2027年，人类不知何故丧失了生育能力，没有一个婴儿出生”，美国科幻片《人类之子》描述的情景会出现在我们的生活中吗？

       繁衍是所有物种延续的自然本性，每个人都希望有一个美满的家庭，然而据世界卫生组织（WHO）评估，全球每7对夫妇中约有1对夫妇存在生殖障碍。20年前，我国育龄人群中的不孕不育率仅为3%，处于全世界较低水平。而如今，中国目前约有近4000万不孕不育症患者，而且每年以数十万的速度递增，不孕不育率攀升到12.5%～15%，且25岁至30岁的人数居多。我国更受传宗接代观念影响，多数家庭盼子心切，使不育夫妇承受着极大的心理压力，甚至引发离异、婚外恋之类家庭乃至社会的问题。“30岁前不想要，30岁后要不到”，成为当前不少育龄男女的慨叹。

       随着现代生活方式的改变，普遍的晚婚晚育现象、不良的现代生活方式（如过度节食减肥、吸烟饮酒、熬夜）、巨大的工作精神压力，是造成不孕不育率迅速上升的主因。因此，对女性生育能力的尽早评估是十分必要的。目前女性的生育能力是通过卵巢储备功能来评估的。卵巢储备功能是指卵泡库质量和卵泡数量。由于育龄期女性的卵巢储备功能随年龄而下降。因此，一个稳定可靠的衡量卵巢储备功能的指标将会给整个生殖医学带来巨大的便利。

       抗缪勒氏管激素，又称AMH，它是早期卵泡的直接产物，最初表达于初级卵泡的颗粒细胞层，在直径约0.1～0.2mm的窦前卵泡及直径约2mm左右小窦状卵泡中表达最强，而在＞4mm窦状卵泡中表达逐渐减弱至完全消失，对于卵泡发育具有重要的调节作用，血清AMH水平不受垂体促性腺激素的影响，在整个月经周期中数值变化不大，相对于目前常用的预测卵巢储备及卵巢反应性（年龄及AFC，FSH和E2等）传统方法而言，血清AMH可更早期、更准确地预测妇女卵巢储备的变化，在监测卵巢储备力、诊断卵巢相关疾病、预测IVF成功率及预防OHSS并发症等方面具有其他指标不可比拟的优势，成为当下备受关注的生殖内分泌激素。

       卵巢早衰（POF）是指卵巢功能衰竭所导致的40岁之前即闭经的现象，一般人群发病率为1%～3%，造成女性生殖能力的丧失。对一个年轻的POF患者来说，POF给她们带来的不仅是生理的影响，还有更严重的心理影响，尤其听说POF难以逆转后的痛苦与遗憾。目前临床上常用的生化检测指标是FSH、黄体生成激素（LH）水平升高，E2水平降低，尚缺乏能够早期预测和诊断POF的确切指标。随着生殖医学的发展，对卵巢储备功能的研究越来越深入。AMH因其不受激素治疗影响及周期内的稳定性，在卵巢储备评估中更加准确和方便，超过以上传统的检测指标。因此，早期发现卵巢衰竭倾向，在完全绝经前作出POF的正确诊断并给予早期治疗，可以延缓甚至逆转POF。

       多囊卵巢综合症（PCOS）是女性最常见的生殖障碍性疾病，通常PCOS患者伴有各种代谢异常，如肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合征。但并非所有的患者具有典型的临床综合征，由于PCOS相关症状的高度异质性，PCOS妇女大多以卵泡发育停止，血清AMH水平升高，LH升高或正常FSH正常或偏低和雄激素过多症，血清E2水平降低为特征。然而，也有表现为FSH升高者[1]。况且，部分PCOS患者血清AMH的增加不仅仅是小窦状卵泡数量增加[2]，而是各个卵泡AMH分泌能力的增加，无排卵的不孕女性即使超声无多囊卵巢（PCO）的表现，其AMH水平仍高于正常对照组，因此，尽管高分辨率的经阴道超声也不能得到精确的卵泡情况，而检测血清AMH水平诊断PCOS可显示出较多优势。许多研究表明PCOS患者血清AMH水平高于正常水平2-3倍，这与产生AMH的窦前卵泡和小窦卵泡的数量增加是一致的，同时作为小窦卵泡的标志，AMH还可以用来提示PCOS的严重程度以及病情控制情况[3]。

       卵巢颗粒细胞瘤（GCT）约占卵巢肿瘤的3%-5%，分泌雌激素是其主要特点，但女性体内雌激素易受干扰，且存在周期性波动，缺乏特异性，而AMH仅由颗粒细胞表达的这种特异性使其可能成为卵巢GCT的标记物，Rey等[4]在对卵巢GCT患者的研究中发现GCT患者血清AMH水平升高（8/9），在肿瘤切除后AMH水平恢复正常（10/11），并且术后随访发现AMH水平再次升高与肿瘤复发存在相关性，对卵巢GCT的复发有一定预测价值。此外在抗肿瘤治疗中，尤其是放、化疗会损伤性腺导致卵巢功能减退，进而引起不孕和过早绝经。由于目前多数肿瘤治疗方案都包括若干种化疗药物，而且放化疗可能同期进行，其对性腺影响的评估常常受到干扰。因此，目前对患者生育力预后的评估是比较粗略的，部分治疗前被纳入卵巢早衰高危组的化疗患者，在治疗后仍然可能恢复月经周期并且妊娠、活产；而被纳入“中危”或“低危”组的患者在治疗后同样可能出现卵巢早衰。而AMH作为卵巢储备的直接标志物，可用于实时监测放化疗对卵巢功能的损害，从而为癌症患者保存生育力提供预警信息。

       随着ART的日益成熟体外受精-胚胎移植（IVF-ET）现已被广泛用于治疗不孕症，由于不同原因的不孕患者其卵巢储备功能不同，对外源性促排卵药物的反应差异较大，许多患者因卵巢低反应性或过度刺激（overian hyperstimulation syndrome，OHSS）中断治疗, 造成患者巨大的心理负担和经济损失。因此，在开始这项费用昂贵，技术复杂的侵入性操作前，利用一定的检测手段对生育潜能进行评估十分必要，既有利于从疗效的角度筛选患者, 制定个体化的治疗方案，又可作为病因诊断和解释不孕的病因。Broer等[5]应用系统回顾分析资料，探讨了AMH作为IVF结局预测因子的准确度和临床价值。研究表明AMH能够充分预测IVF时卵巢的低反应性，其灵敏度和特异度达到80％和95％，与FSH和E2相比，AMH的水平更能准确地反映IVF的周期取消率和采卵率。另一方面，研究发现卵巢过度刺激综合征(OHSS)患者的基础血清AMH水平较正常人高6倍，提示基础血清AMH水平可以在卵巢刺激开始之前提前预测OHSS，从而制定个体化的治疗方案，预防OHSS的发生[6]。

       国内此前一直缺乏通过国家食品药品监督管理局的AMH试剂产品，使得临床应用受到很大限制。目前广州市康润生物科技有限公司生产的迈康准AMH定量检测试剂盒（酶联免疫法），是与美国AnshLabs公司共同开发，采用新的技术工艺，独特的人源特异性极大地提高了试剂的稳定性和特异性，2-8℃储存条件下的有效期为12个月，并且适用于多数自动化平台。新试剂盒的面市，填补了国内AMH检测试剂的空白，在临床上有更佳的应用前景。相信随着人们对AMH的认识逐渐深入，通过AMH获得的信息能够更有效、全面的帮助提升女性整体的生殖健康水平。

参考文献

[1] 杨小岗，王芳，武佳敏，等. 血清抗苗勒管激素诊断多囊卵巢综合征的临床价值[J]. 中华临床医师杂志（电子版）,2011,5(13):3721-3725.
[2] Pigny P, Merlen E, Robert Y, et al.Elevated serum level of anti-mullerian hormone in patients with polycystic ovary syndrome: relationship to the ovarian follicle excess and to the follicular arrest[J]. J Clin Endocrinol Metab,2003,88(12):5957-5962.
[3] Iliodromiti S, Kelsey T W, Anderson RA, et al. Can Anti-Mullerian hormone predict the diagnosis of polycystic ovary syndrome? A systematic review and meta-analysis of extracted data[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2013. 98(8): p.32-40.
[4] Rey R, Sabourin J, Venara M, et al. Anti-Müllerian hormone is a specific marker of Sertoli- and granulosa-cell origin in gonadal tumors[J]. Human Patho logy,2000,31(10):1202-1208.
[5] Broer S L, Mol B W, Hendriks D, et al . The role of antimullerian hormone in prediction of out come after IVF : comparison with the antral follicle count [ J ] . Fertil Steril,2009,91(3):705-714.
[6] Lee T H, Liu C H, Huang C C, et al. Serum anti-Mullerian hormone and estradiol levels as predictors of ovarian hyperstimulation syndrome in assisted reproduction technology cycles[J]. HumReprod,2008,23(1):160-167.

                                                                                       广州市康润生物制品开发有限公司 供稿