美国 FDA 医疗器械检查涉及哪些内容？

John

从 2009 年到 2015 年，美国以外的美国 FDA 医疗器械制 造商检查已从每年 228 多次增加到每年 620 多次。本文中，我们主要讨论检查频率的增加、制造商应避免的情况、FDA 检查准备工作的重要性及 FDA 检查准备工作应涵 盖的两大主题。
        美国 FDA 在多个资源上以及局长Hamburg 向中国 CFDA 所作的公开演讲中均声明，2002 年–2010 年美国进口的医疗器械和辐射类消费品翻了两番。FDA 进一步声明，医疗器械的进口范围广泛，且涵盖所有主要器械类型。
        截至 2015 年 7 月，全球监管业务和政策办公室 (GO) 已与 43 个国家签署了超过 148 份旨在确保落实FDA 的产品质 量与安全工作的国际协议。GO 在 380 多个入境口岸监督超过 3,400万条进入美国受FDA 监管的产品线。GO 副主任为 FDA 的国际产品质量和安全工作提供策略性领导。这包括数据共享、标准统一、合规以及执法活动。当今，有来自 150 多个国家的 300,000 多家设施向美国出口产品；这为 FDA 监管美国边境以外的地区提供了框架，以确保这些产品安全和有效。
        该机构还指出，医疗器械的进口来源有重大转变。来自新兴市场（如墨西哥、印度、中国和泰国）的进口量比发达市场增加得更快。FDA 的调查员和检查员一年内参观了 16,000 家设施，以确保产品根据现行优良制造方法进行制 造，并如实贴上标签，遵守 FDA 标签要求。作为 FDA 检查 的一部分，他们收集了大约 80,000 件国内和进口产品样本，以供 FDA 科学家检查或进行标签检查。
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检查

关注点
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        当医疗器械被允许/批准在美国销售时，制造商须知悉其应遵守所有适用的美国医疗器械要求，包括质量体系要求。 检查外国企业对 FDA 构成—在人力资源和物流两方面的独特挑战。当 FDA 出版检查指南时，其并未向公众公开其指明将检查哪些医疗器械企业的检查计划。FDA 不会定期检查 I 类器械制造商5，但可能会在出现疑虑时进行检查。目 前，美国 FDA 缺乏足够的资源，因此每年仅能检查一小部 分 II 和 III 类器械外国制造商；然而，由于认识到执行更多检查的必要性，其正在逐步提高检查能力。过去，由于缺乏资源，一些多年来在美国销售医疗器械的外国制造商并未接受美国 FDA 的检查，在一些情况下，甚至未确保遵守美国质量体系规范（21 CFR 第 820 部分）。其中一些制造商相信，遵守自愿性标准 ISO 13485 医疗器械—质量管理体系 (QMS)—用于法规的要求，足以成功通过美国 FDA 机构的 检查。他们还可能相信，ISO 质量体系认证和监督审核足以为 FDA 检查做准备。
        这些假设通常是不正确的。外国制造商可能已经在美国销售其医疗器械一段时间，但并未经过美国 FDA 的检查，因 此可能没有根据美国 FDA 质量体系规范 (QSR) 充分设计的质量体系。因而，在首次美国 FDA 检查中，制造商可能会对所列举的不合规领域数量感到非常惊讶。制造商还可能尚未认识到美国 FDA 检查员和 ISO 质量体系审核员在其检 查/评估中具有不同的优先级。
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检查

结果
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        为说明美国 FDA 检查在哪些方面与 ISO 13485 评估不同， 美国 FDA 检查可能会说明尚未实施基于美国要求的不良事件报告，以及纠正和移除措施。当医疗器械需要维修时，可能没有建立相关流程，用以根据维修报告分析趋势，制定纠正及预防措施。。另一 个差异点在于，没有要求向美国 FDA 报告不良事件维修报告的程序。当在检查期间识别这些问题及其他类型的问题时，美国 FDA 将发布调查结果，被称为表格 483。然后制造商须面对需在短时间内解决的严重问题。也就是说，必须清楚了解未满足的要求、确定可靠有效的纠正和预防措施计划 (CAPA)，以及使用英语书面答复美国 FDA，进而在检查后的 15  个工作日内解决检查期间识别的问题。
        这对于一方面需要满足日常生产经营进度，同时还要投入充足的资源解决美国 FDA 检查结果并作出书面答复的制造商来说，是个巨大负担。不充分的答复可能会招来警告函， 警告函可能包括或不包括作出纠正前（及在一些情况下， 安排后续检查前）停止将受影响器械输入美国的命令。
        尽管检查或任何质量体系审核可能会导至识别一个或多个质量缺陷，但若能在收到美国 FDA 发出的紧急检查通知前，始终特别注意质量体系规范 (QSR) 和检查准备程序制度，则可避免出现严重的合规问题。
美国 FDA 检查准备工作
        对于国内企业，FDA 通常会在上市后质量体系检查的前一 周通知制造商，对于外国企业，可能会提前 2-4 周通知。
        针对美国 FDA 检查的准备工作应该是一次有组织的活动， 涉及所有执行 QSR 所涵盖工作的公司人员，其中包括主 管（高层）阶层、设计和开发、生产、质量控制、质量保 证、仓库、采购、人力资源、包装、配送、信息技术及其他部门。

以下是公司在准备期间应考虑的重点：
• 美国 FDA 检查所依据的基本监管框架—检查流程乃基于美国法律，其在重要方法上与指定机构进行的欧洲质量体系审核不同；
• 检查期间将审查的美国 FDA 法规和要求，不限于 QSR；
• 与 ISO 13485 不同的 QSR 规定；美国 FDA 检查流程；
• 认真审查美国 FDA 质量体系检查技术 (QSIT) 文件，该文件被调查员当成医疗设备设施检查的基础；
•   检查前、检查期间及检查后需采取的措施；
•   检查期间的行为，包括应避免的行为。

        必须指出，可从许多来源（包括在线，尤其是通过美国FDA 网站 (www.fda.gov)）获取用于制订此类检查准备计划的材料。
基本监管框架
        美国食品、药品和化妆品法案 (FD&C  Act) 是一套对美国FDA 赋权的法律，旨在确保：
•    所有食品（除肉类、家禽类和一些蛋制品）的安全，
• 所有药物、生物制品（包括血液、疫苗和移植用组 织）、医疗器械及动物药品和饲料的安全与有效性，
•   化妆品及散发无害辐射的医疗用品和消费品。
        FD&C Act 禁止某些行为，包括向美国州际贸易推广或交付以推广任何伪劣或贴错标签的食品、药品、器械或化妆 品。在下列情况下，医疗器械被视为伪劣 ：
•  被要求符合某项性能指标，但并未达到该项指标的所有要求；
• 属III类器械，但未能符合上市前批准要求或产品开发协议完工通知的要求；
• 违反 QSR 中规定的优良制造规范 (GMP) 要求；
• 未遵守试验用医疗器械豁免制度 (IDE)；
• 未遵守 FD&C Act 第 501 部分有关伪劣的其他要求。
        在下列情况下，医疗器械被视为贴错标签：
•  其标签虚假或具有误导性，
• 510(k)的递交在未获得美国FDA的认可前，进行商业配销，
• 未遵守 FD&C Act 第 502 部分有关贴错标签的其他要求。
        制造商必须了解，根据美国法规和要求，“标签”包括器械标签和器械随附的任何其他书面、印刷或图形内容， 以及任何封装或包装及操作与维修说明。这可包括网络说 明、销售商提供的信息和常规显示信息。
美国 FDA 检查期间所涉及的法规
        制造商应避免误认为美国 FDA 检查仅包含 QSR 合规性评 估。检查还应审查是否符合以下规：
• 医疗器械报告 (MDR)（21 CFR 第 803 部分）
• 纠正和移除（21 CFR 第 806 部分）
• 企业注册和器械列名（21 CFR 第 807 部分）
• 医疗器械追踪（如适用）（21 CFR 第 821 部分）
        此外，还可能评估电子记录和签章（21CFR 第 11 部分）以 及电子产品的合规性（21 CFR 1020 等 等）。
        若发生器械可能引起或造成死亡或严重伤害的事件，则必须根据医疗器械报告程序向 FDA 报告。一些制造商并未制定确保满足 MDR 要求的程序，因其假定美国制造商将单方面负责美国不良事件报告。 这是不对的，因为“所有成品 医疗器械和现成零部件制造商，包括外国制造商，无论其 注册状态如何，现在必须遵守 MDR 法规要求”。
         有时针对遵守纠正和移除规定会犯类似的错误。尽管制造商或美国进口商会向美国 FDA 提交纠正或移除报告，但制造商需确保实施适当程序，以遵守这些或其他美国进口商要求。若无法做到这些，可能会危及医疗器械的监管合规状态，在严重情况下，还会危及器械向美国的持续输入。I 和 II 类召回需要纠正和移除报告。根据 21 CFR 806，制造商和进口商无需报告符合 21 CFR §7 的 III 类召回事件；仅需遵守保持记录的要求。
        制造商应始终确保其企业注册和器械列名是最新的。被追 踪器械的制造商还应确保美国进口商和经销商符合 21 CFR第 821 部分中的要求，因为未遵守追踪要求可能会使器械被扣留在美国入境口岸。公司应更新列名，并每六个月验 证一次列名是否为最新，若不是，则需进行更新。公司应 根据 21 CFR 第 807 部分的要求更新其年度注册。
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结

语
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        为即将到来的 FDA 检查做准备需要一个有组织的计划， 是获得成功结果的关键。做好准备工作的一个绝佳方法是 让独立的相关方执行“模拟审核”，从而使组织拥有应对 类似 FDA 审核的经验。知道接下来该做什么可减少焦虑时 间。




来源： UL健康科学部  作者：Linda M. Chatwin