理一理HPV型别与宫颈癌的那团麻

检验医师

　　宫颈癌又称子宫颈癌，是发生在子宫颈鳞状上皮细胞及宫颈管内膜的柱状上皮细胞交界处的恶性肿瘤。早期可无任何症状，或仅在阴道检查时，可见表浅的糜烂，或有一般慢性炎症如少量白带等；中期常有白带增多、腥臭，阴道不规则出血，骶尾、臀部及大腿部的持续性疼痛，膀胱、直肠浸润时可出现排尿、排便障碍等表现。（见下图）

　　宫颈癌发病率仅次于乳腺癌，是全球妇女中第2个最常见的癌症。世界上每年估计有43万的新发病例，其中80%发生在发展中国家。我国每年新增宫颈癌病人13~15万人，每年约有5万人死于宫颈癌。

　　19世纪40年代，意大利医生Regoni Stern 从死亡登记资料分析中发现，患宫颈癌的妇女大多数为已婚妇女，未婚者很少，而修女几乎不患宫颈癌。他最早提出了性行为与宫颈癌的发生可能有关。

　　虽然科学家很早就怀疑宫颈癌与某些感染因子有关，但长期以来多国科学家的大量研究工作都不能锁定病因。20世纪六七十年代，人们将主要的目光投向单纯疱疹病毒（HSV）II型，但流行病学调查却不支持HSV与宫颈癌相关；而其他的因子如巨细胞病毒、EB病毒、衣原体等至今未能发现有力的证据。

　　1977年，美国科学家Lavertry在电镜中观察到宫颈癌活检组织中存在人乳头瘤病毒（HPV）颗粒，德国Zur Hausen等据此提出了HPV与宫颈癌发病可能有关的假设。 在2008年10月6日获得诺贝尔医学奖，较之于前两届诺奖的“基因靶向”技术、RNA干扰技术的高精尖，病毒获得了“青睐”。目前唯一能防治癌症的疫苗是HPV疫苗。在诺奖评审委员会发布的新闻公告中，这样写道，“Zur Hausen敢于摒弃教条，他所做出的探索性工作，让人类了解了HPV与宫颈癌的关系，促进了针对HPV的疫苗开发”。

　　此后国内外学者就HPV感染与宫颈癌的关系进行了大量的研究并获取了许多证据。

　　1989年左右，Johns Hopkins 大学教授Keerti Shah和他的同事经过多年的大规模流行病学研究，发现99.7%的宫颈癌与HPV感染有关，证实了宫颈癌与HPV感染有直接关系。

　　经过科学家们的大量研究，流行病学资料结合实验室的证据都强有力地支持HPV感染与子宫颈癌之间的因果关系，其相对危险度或危险度比值高达250。HPV感染是宫颈癌的主要流行因素，HPV与宫颈癌高度相关、HPV感染是宫颈癌发生的必要条件成为普遍接受的观点。

HPV型别与宫颈癌　　

　　生殖道感染HPV最常见的型别即16,18,6,11型。HPV6和11型经常感染外阴、肛门、阴道等部位，属于低危型别，湿疣或宫颈上皮内低度病变妇女中多常见，与宫颈浸润癌无明显关联；而16和18型则属于高危型别。

　　来自世界各国的宫颈癌组织标本的研究发现，HPV16和18型感染率最高，在检出的所有型别中，HPV16占50%，HPV18占14%，HPV45占8%，HPV31占5%，其它型别的HPV占23%。

　　HPV的型别与宫颈癌的病理类型有关，在宫颈鳞状上皮细胞癌中HPV16占主要地位（51%的鳞状上皮细胞癌标本），而在宫颈腺状上皮细胞癌（56%腺状上皮细胞癌标本）和宫颈腺鳞细胞癌（39%腺鳞细胞癌标本）中HPV18占主要地位。

　　HPV16、18型感染很普遍，没有明显的地区差异，有些HPV型别有地理位置的差异。我国HPV感染型别中52和58型检出率较高。在台湾进行的一项研究也表明，52和58型较常见。HPV45型在非洲西部宫颈癌组织中很常见，而HPV39和59型仅在美洲的中部和南部宫颈癌组织中出现。

　　HPV感染通常分为潜伏感染期、亚临床感染期、临床症状期和HPV相关肿瘤期。宫颈癌有一系列的癌前病变，人们将能发展到浸润癌的宫颈病变称为宫颈不典型增生，在细胞学上称为鳞状上皮内病变（SIL，squamous intraepithelial lesion）；病理上称宫颈上皮内瘤变（CIN，cervical intraepithelial neoplasia）。

　　并不是所有的HPV感染者和CIN都会发展为癌，这主要取决于三方面因素：病毒因素、宿主因素和环境协同因素。

　　病毒因素主要看HPV的型别。在宫颈低度病变的妇女中，高危型HPV感染阳性的妇女宫颈癌病变的发展的危险性大于低危型HPV感染或HPV阴性的妇女。除病毒的型别外，体内HPV DNA含量水平与宫颈病变进展呈正相关。此外HPV首次感染时间也很重要，因为细胞核不典型增生的程度随病毒的持续感染加重。

　　与宫颈病变进展相关的最重要的宿主因素是免疫功能，其次还有产次、激素和营养状况等。

　　影响宫颈病变进展的环境协同因子与宫颈癌的危险因素基本一致，同时感染其它性传播病原体如衣原体等也影响了病变进展的危险性。

在宫颈癌自然史中的作用　　　　

　　HPV感染生殖道是一个长期的过程，可潜伏在细胞内若干年，一旦机体免疫力降低，潜伏的病毒可恢复活动。HPV感染过程通常分为潜伏感染期、亚临床感染期、临床症状期和HPV相关的肿瘤期。

　　宫颈癌也有一系列的前驱病变，即宫颈上皮不典型增生，在病理上称宫颈上皮内瘤变（CIN），通常又根据严重程度分成三级：宫颈上皮内轻度瘤变（CIN I）、宫颈上皮内中度瘤变（CIN II）和宫颈上皮内高度瘤变（CIN III），这些癌前病变均有可能发展为宫颈浸润癌。

　　在某些自然的或实验条件下，HPV病毒诱发的乳头状瘤虽具有转化为鳞状上皮细胞癌的倾向，然而并不是所有的HPV感染者和CIN都会进展为癌。对于大多数乳头状瘤，这种转化还需要其它辅助因子的存在，例如吸烟、化学物质、宿主因素（例如HIV感染）和环境协同因素等，均对疣、乳头状瘤转为恶性肿瘤有致突变及启动作用。

　　有学者提出了HPV与HSV协同作用诱发宫颈亚性转化的假说：特异性乳头状瘤病毒感染正常细胞导至乳头状瘤细胞增生，在HSV感染的启动下，引起宫颈表皮内恶性转化的发生，最后导至浸润癌。这一假说还需进一步验证。

HPV认识误区　　　　　　

　　误区一：“感染了HPV而已，又不是得癌了，怕什么！”

　　这部分人对HPV感染重视不够。这里引用哲学家培根的一句名言：“时间可以治愈一切”，救命的是时间，致命的也是时间，关键看你怎样来把握。如果捉住时机对HPV感染早发现、早诊断、早处理，子宫颈癌是完全可以预防、可以治疗的。因为正常的宫颈一定会通过高危型HPV感染后才会发生病变，但很多人通过自身免疫可以把它清除掉，如果消除不掉就称为持续性感染，病变就会发生，首先发生的称子宫颈癌前病变，从癌前病变到癌经过差不多10年时间，10年的时间足够我们进行治疗。

　　误区二：“感染HPV了，怎么办？这回我逃不掉了！”

　　认为得了HPV感染就是得了子宫颈癌。其实不然，真正HPV感染到宫颈癌时间很长，你可以在这段时间进行治疗。再说，得HPV感染的只有2％－3％的人会发展成宫颈癌。

　　参考文献：

　　[1]周晖，卢淮武，彭永排，等.《2015年NCCN宫颈癌临床实践指南》解读[J].中国实用妇科与产科杂志，2015, 03期（3）：185-191.

　　[2]刘娜，王英红。HPV与宫颈癌的关系及其检测在临床应用的进展[J]. 中国妇幼健康研究，2010, 21:253-255.

　　[3]褚宏雁。HPV感染与宫颈癌及癌前病变相关性临床分析[J]. 中国社区医师：医学专业， 2013, 04期：53-54.

　　[4]陈赛斐。HPV在宫颈炎、宫颈癌前病变、宫颈癌中的检测及意义分析[J]. 医学综述， 2014, 03期：4550-4551.

来源：医学界肿瘤频道　 作者：Youlin