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Nature实锤 | 基因编辑领域的噩梦,张锋等人的公司直接跌掉6个亿,碱基编辑导至大范围 ...

2019-4-18 13:35| 编辑: 面气灵| 查看: 2323| 评论: 0|来源: iNature

摘要: iNatureCRISPR-Cas碱基编辑器技术可实现靶向核苷酸改变,并正在迅速用于研究和潜在的治疗。最广泛使用的碱基编辑用的是大鼠APOBEC1(rAPOBEC1)酶,该酶诱导DNA胞嘧啶(C)脱氨,该系统由连接的Cas蛋白+指导RNA(gRN ...

iNature


CRISPR-Cas碱基编辑器技术可实现靶向核苷酸改变,并正在迅速用于研究和潜在的治疗。最广泛使用的碱基编辑用的是大鼠APOBEC1(rAPOBEC1)酶,该酶诱导DNA胞嘧啶(C)脱氨,该系统由连接的Cas蛋白+指导RNA(gRNA)+APOBEC1组成。但是对于该系统是否会对RNA进行编辑,一直不是很清楚。

2019年4月17日,美国麻省总医院J. Keith Joung团队在Nature在线发表题为“Transcriptome-wide off-target RNA editing induced by CRISPR-guided DNA base editors”的研究论文,该论文发现具有rAPOBEC1的CBE可以在人类细胞中引起广泛的转录组范围的RNA胞嘧啶脱氨基,诱导数万个C-尿嘧啶(U)编辑,频率范围为0.07%至100%,范围是38%-58%表达的基因。CBE诱导的RNA编辑在蛋白质编码序列和非蛋白质编码序列中发生,并产生错义,无义,剪接位点,5'UTR和3'UTR突变。另外,该研究设计了两种带有rAPOBEC1突变的CBE变体,这些变异显著降低了人类细胞中RNA编辑的数量(减少> 390倍和> 3800倍)。

最后,研究人员显示最近描述的腺嘌呤碱基编辑器(ABE)也可以诱导转录组范围的RNA编辑。这些结果对碱基编辑的研究和治疗用途具有重要意义,说明了通过减少RNA编辑活动改造变异变体的可行性,并建议需要在碱基编辑器中更全面地定义和表征脱氨酶的RNA脱靶效应。

iNature发现,由于该研究的发表,导至基因碱基领域的公司股票暴跌,截至写稿前,发现张锋等人的Editas Medicine公司的股票暴跌,最多跌去每股2美元,共损失9818万美元(折合人民币6.59亿)。



CRISPR-Cas碱基编辑器技术可实现靶向核苷酸改变,并正在迅速用于研究和潜在的治疗。最广泛使用的碱基编辑用的是大鼠APOBEC1(rAPOBEC1)酶,该酶诱导DNA胞嘧啶(C)脱氨,该系统由连接的Cas蛋白+指导RNA(gRNA)+APOBEC1组成。之前对胞嘧啶碱基编辑(CBE)特异性的研究已经确定了人类细胞中的脱靶DNA编辑。


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在这里,研究人员显示具有rAPOBEC1的CBE可以在人类细胞中引起广泛的转录组范围的RNA胞嘧啶脱氨基,诱导数万个C-尿嘧啶(U)编辑,频率范围为0.07%至100%,范围是38%-58%表达的基因。CBE诱导的RNA编辑在蛋白质编码序列和非蛋白质编码序列中发生,并产生错义,无义,剪接位点,5'UTR和3'UTR突变。


研究人员设计了两种带有rAPOBEC1突变的CBE变体,这些变异显著降低了人类细胞中RNA编辑的数量(减少> 390倍和> 3800倍)。这些变体还显示出更精确的靶向DNA编辑,并且在测试的大多数gRNA中,编辑效率与野生型CBE观察到的相当。最后,研究人员显示最近描述的腺嘌呤碱基编辑器(ABE)也可以诱导转录组范围的RNA编辑。


这些结果对碱基编辑的研究和治疗用途具有重要意义,说明了通过减少RNA编辑活动改造变异变体的可行性,并建议需要在碱基编辑器中更全面地定义和表征脱氨酶的RNA脱靶效应。


参考信息:

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1161-z




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