最大规模基因大数据研究：193万孕妇无创产前基因筛查发现孕期肿瘤

北京时间2019年4月13日，华大基因联合国内数十家医院及相关机构历时三年、对193万名孕妇在无创产前筛查（NIPS）过程中发现母体隐匿性恶性肿瘤的研究成果发布[1]。这是历史上最大规模的基因大数据研究，首次公布CDP算法，体现产科和肿瘤学、临床主诉和患者知情等体系的进步。以下是通讯作者茅矛博士联合基因慧发布的文献解读（欢迎讨论，留言点赞数最多的读者将获赠基因慧图书一本）。

*感谢：文献通讯作者茅矛老师在基因慧首发解读。

*邀请：通讯作者首发文献解读，基因慧免费发布。

划重点：

1）历史上最大规模的基因组大数据研究。

2）针对无创产前基因检测发现孕期肿瘤，此领域最系统、最细化的研究。

3）首次公布无创产前基因检测发现孕期肿瘤的有效算法CDP，并结合肿瘤标志物。

4）NIPS意外发现孕期肿瘤如何报告及制定指南，此研究用数据提出了指导意见。

图1：无创产前基因筛查（NIPS）示意图

即通过孕妇外周血提前筛查胎儿DNA筛查胎儿遗传性疾病。

1. 为什么做这项研究（研究目的）

1）随着现代人的观念及“二胎”政策，女性累计的孕期时间延长，高龄产妇增多，提高了孕妇罹患恶性肿瘤的概率【2】。

2）同时，孕期规避X光、CT和MRI等常规检查，且肿瘤标志物指标会受到孕期的影响，导至孕妇肿瘤无法及时有效发现。

基于此，华大基因联合国内数十家医院及欧洲相关机构历时三年，进行此近两百万例的大规模的研究。

图2： a. 研究发现的肿瘤类型及数目 b. 发现的癌症阶段（NA为未知），来自文献[1]

图3：效果评价的Kaplan–Meier plots

2. 科学家发现了什么？（研究结果和结论）

回顾性地研究超过193万名接受NIPS的孕妇记录，确诊了639名孕妇的胎儿出现多个染色体非整倍体阳性。在这639名受检者中，确诊了41例产妇患有恶性肿瘤。多个染色体非整倍体预测母体恶性肿瘤的PPV （positive predictive value，阳性预测值）为7.6％。 通过研发的CDP（cancerdetection pipeline）算法与血浆肿瘤标志物检测组合得到PPV为75.0％。

文章的结果展示，在NIPS检测中CDP算法可以在多个染色体非整倍体阳性孕妇中诊断出具有合理PPV的隐匿性母体恶性肿瘤，结合血浆肿瘤标志物检测效果更佳。

图4：癌症诊断算法CDP流程图，来自文献[1]

3. 这项研究的主要方法（方法学）

【样本】2016年1月至2017年12月期间193万名接受NIPS的孕妇的记录，在初始NIPS测试中检测出多个染色体非整倍体阳性的639名孕妇。发现的41例孕期肿瘤病人来自于中国等亚洲地区和欧洲地区。

注：此研究是茅矛博士时任华大基因首席科学家时参与主导。

（编者：以下结合了文献、技术和行业，茅矛博士和基因慧共同编写）

1. 重大历史意义和亮点

这是历史上最大规模的基因组大数据研究。也是无创产前基因检测发现孕期肿瘤领域最系统、最细化的研究。

同时，为了提高有效性，此项目开发了无创产前基因检测数据发现孕期肿瘤的算法CDP并经过了验证，降低了假阳性。同时结合了血浆肿瘤标记物（PTMs），进一步提高了PPV。

NIPS意外发现孕期肿瘤如何报告，此研究用数据提出了指导意见，未来有望进一步作为临床指南意见的参考依据。

除了产科角度，此研究借鉴了临床肿瘤学的思路，比如经常用于分析癌症生存率Kaplan–Meier plots画图方法。

2. 此方法不能作为肿瘤筛查

需要特别强调的是，这项研究主要针对NIPT/NIPS对孕期肿瘤的意外发现，不能作为孕期肿瘤早期筛查的方法，因为灵敏度较低。

3. NIPT/NIPS为妇幼健康的政策指南提供指导意见

多个染色体非整倍体的发生率为0.03％（我国2017年新生儿数为1758万人），与之前相关研究一致，为NIPS的大数据研究及公共卫生学提供了进一步的数据支持。特别是NIPT/NIPS中意外发现孕期肿瘤，为后续产科、肿瘤科、基因学相关的指南规范提供了案例参考。

4. NIPT/NIPS技术仍需完善，产业仍有发展空间

目前，国内华大基因、贝瑞和康、达安基因、天昊诊断（针对自然流产组织）、纳海高科等机构拿到了胎儿染色体非整倍体（T21、T18、T13）检测试剂盒的资质，优迅医学等多家企业也积极布局NIPT Plus（拓展微重复等更大范围的孕妇无创产前基因筛查范围），NMPA也于2017年发布了胎儿染色体非整倍体（T21、T18、T13）检测试剂盒（高通量测序法）注册技术审查指导原则[3]。资本也把NIPT/NIPS作为成熟赛道。但我们可以看到，当前产品只解决了部分疾病筛查/诊断，技术仍需进一步的迭代，产业也尚未形成绝对的垄断（除去部分企业的部分地方政府渠道模式）。

5. 孕妇进行NIPS时是否告知意外的肿瘤？

根据国内部分临床医生，对于患者主诉以外发现的其他疾病阳性，不一定会告知患者。一方面，这里考虑孕妇怀孕期间理解和传达肿瘤带来的影响，再者，可能只有一小部分癌症患者可以从其癌症风险中获益，可以及时诊断和治疗，但多种染色体非整倍体结果的高假阳性率将导至绝大多数孕妇的不必要的压力和后续可能侵入性随访检测。另一方，这里涉及患者知情权和医患沟通体系的复杂因素，包括临床遗传学、妇产科和肿瘤不同领域专家的不同视角。

推而广之，患者主诉无关的疾病是否告知（即患者看A病，结果检查时意外发现B病）？

在2018年《中华遗传学》杂志发表的《临床基因检测报告规范与基因检测行业共识探讨》(可进入“阅读原文”在YourMap中点击知识库搜索下载）提到：“若有受检者知情同意要求报告的意外发现，也需列出致病性明确的变异并加以解读，其他与主诉无关者则不必在报告中赘述”，中信湘雅的专家之后提出不同看法，认为“除非是规定要报告的意外发现，如医生和患者有特殊需要，可酌情列入附件”。这里除了考虑医患沟通体系、科学性和干预可及性，编者建议在此类前沿科学方法中需纳入人道主义的考虑，同时相关政策对应为技术未成熟带来的相关风险进行监管和体系平衡，包括受检者、第三方检测机构、临床医生、医院、保险机构等。

附：通过NIPT意外发现孕期恶性肿瘤的案例信息

（部分参考微信公众号"华大医学"的文章）[4]

1）2013年，Osborne CM等在无创产前基因检测失败的孕妇中确诊一名孕妇确诊小细胞癌（阴道来源）。此患者的胎儿发现13和18号染色体多倍体，但核型正常 [5]。

2）2015年，Bianchi DW等对125426例孕妇进行无创产前基因检测，发现10例患有孕期恶性肿瘤[6]。

3）2016年，台湾荣民总医院、上海交通大学医学院附属新华医院与华大基因首次在亚洲人群接受无创产前基因检测时，发现妊娠合并无性细胞癌和胃癌[8]。